第三章-病因与病因推断

病因与病因推断预防医学教研室第三章复习导入发病率与患病率的区别和联系三间分布暴发的概念提供病因线索｛｝｛｝｝主要内容病因概念和病因模型因果推断的逻辑方法病因关系的推断病因分类及研究方法重点流行病学病因的概念因果关联的推断标准如何判断疾病与暴露因素的关联病因分类及研究方法难点1.现代流行病学的病因定义：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。2.因果推断的逻辑方法的Mill准则：求同法差异法同异并用法共变法剩余法背诵内容StanleyB.Prusiner1942~Prion朊病毒蛋白1997年诺贝尔奖PeytonRous1879~1970BarryJ.Marshall1951~J.RobinWarren1937~幽门螺旋杆菌2005年病因研究与诺贝尔奖1966年，病毒与肿瘤引发结核的因素有哪些？感染结核杆菌、营养不良、生活方式不良、居住环境差等等感染结核杆菌导入新课第一节病因的概念和病因模型鬼神、上帝、天意金木水火土气人活的传染物Lilienfeld的病因定义迷信阶段朴素唯物主义生物学病因的萌芽病因概念的发展病原微生物单一病因说多病因说单一病因学说多病因学说19世纪半叶，显微镜的革命性的开发，微生物学在欧洲开创和发展。路易斯.巴斯德（1822-1895）罗伯特.科赫（1843-1910）巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。一、单病因观巴斯德·路易斯（1822～1895）到了19世纪末期微生物学的出现及发展，一些科学家研究发现：炭疽热——炭疽杆菌，肺结核病——结核杆菌，痢疾——痢疾杆菌，霍乱——霍乱弧菌。于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。这就是“特异病因学说”，也称为单一病因学说。病原体万能时代！一种微生物是不是某病的病原，Koch提出了四个条件：①从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物②该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培养出纯品③用此纯品接种易感动物或人时,必能使该病重复出现④从感染的动物身上,能从新分离到该病原菌微生物单病因观罗伯特·科赫（RobertKoch）（1843—1910）德国医生和细菌学家，世界病原细菌学的奠基人和开拓者。1905年，科赫以举世瞩目的开拓性成绩，问心无愧地摘走了诺贝尔医学及生理学奖。宿主环境病因疾病的发生是病因，宿主和环境三要素互相作用的结果，三要素各占一角，三者通过互相作用保持平衡而使人体保持健康。1.三角模型二、多病因观三角模式是在研究传染性疾病的过程被提出来的，因此对传染病的病因研究有较强的适用性。它的特点是将病因从环境因素中分离出来，这是传染病病原体的遗留物，但对非传染病在确定病因上有困难。优点：充分考虑到了环境因素在疾病发生中的重要作用，比单一病因论有较大的进步，有助于人们对疾病发生的条件的进一步认识。缺点：过分强调病因的确定性，而不是利用概率的观点来解释和研究病因，它不适用于研究和解释非感染性疾病的病因。宿主遗传内核生物环境理化环境社会环境如在胰岛素依赖性糖尿病中遗传核较大，而在麻疹中宿主（免疫状态）和生物环境（空气传播）部分较大。2.轮状模型轮状模式将环境分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核，各种因素分别被置于层次不同的圆环之中。轮状模式各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化。社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素医学生物学因素（机制）疾病卫生保健因素远因近因预防诊断、治疗3.疾病因素模型疾病因素模型将病因因素分为两个层次特点：疾病因素模型在病因分类上操作性强，具有较强的实践指导意义，没有确定病因的困难。外围的远因：包括社会经济、生物学因素、心理行为因素、环境因素和卫生保健因素。致病机制的近因：主要是指与发病直接相关的医学生物学因素，如致病基因、生理性缺陷或病理性改变。流行病学定义的病因即危险因素主要是指外围的远因中有关因素。它们具有数目多、导致疾病发生概率低的特点。多因论说MacMahon（1970）“病因网”①疾病之发生并非归因于单个孤立的病因，而是一连串病因的结果；②其中每一个病因都是它前面若干个因素综合的结果；③一连串相互连起来的因素构成病因链；④由“链”构成“病因网”；⑤只要在任何一个单个病因环节上采取有效措施，就可以阻断或终止此疾病的继续发生。4.病因网络模型因果联接方式示意FRR1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1三、流行病学病因观Lilienfeld定义病因（Cause):那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授四、病因的分类1、必要病因引起某种疾病发生必须具备的条件，一旦该因素缺乏，疾病就不会发生。•只有一种必要病因：传染病、营养缺乏性疾病•有多种必要病因：白血病2、促成病因某因素存在可能导致某疾病发生的概率增加，但是该病发生时不一定有该因素。第二节疾病发生的基本条件•致病因子(agent)•宿主(host)•环境（environment)•生物性致病因子化学性致病因子物理性致病因子：声、光、热、辐射、震动一、致病因子二、宿主1遗传：2免疫：免疫球蛋白水平3年龄与性别：（1）免疫状态不同。（2）接触机会不同。（3）生理解剖结构不同。急性呼吸道疾病—儿童肿瘤与糖尿病—老年人4种族：种族基因与疾病约翰斯综合征—葡萄牙血统5人的性格、气质及精神心理状态A型性格与冠心病心理压抑可以降低免疫能力安慰剂效应与临床试验关系6人的行为因素（1）不良嗜好—吸烟、饮酒（山东人饮酒、内蒙人饮酒）（2）不良饮食习惯：热、高盐、不规律、偏食、速度快（3）不良的文体活动：长时间看电视、电脑；缺乏锻炼；（4）不健康的性行为：STD与Aids（5）营养结构不合理：高脂血征—食物选择（动物性食品、植物性食品）。（6）不良的医疗习惯：拒绝就医与滥用药物。（7）不良的心理因素：消除不良环境对个人心理的压力（卖盐与卖伞儿子）。（8）不良的社会行为：不遵守社会秩序。社会环境制度宗教文化安定程度经济…自然环境气候日照海拔地理因素三、环境第三节因果推断的逻辑方法1987年，WHO制定的探索与鉴定病因的基本程序：Mill法则分析性研究实验研究提出假说检验假说病因推断观察疾病现象描述性研究19世纪英国唯心主义哲学家、经济学家、逻辑学家约翰·斯图亚特·穆勒总结前人经验的基础上，提出的求因果联系的逻辑方法。（1）求同法methodofagreement（2）求异法methodofdifference（3）类推法methodofanalogy（4）共变法methodofconcomitantvariation（5）排除法methodofexclusion(J.S.Mill,1806~1873)求同法（methodofagreement）A，B，CA，D，EA，F，G……事件(病例,A)因素a，b，ca，d，ea，f，g……找共同点—共性在十九世纪，人们还不知道为什么某些人的甲状腺会肿大，后来人们对甲状腺肿大盛行的地区进行调查和比较时发现,这些地区的人口、气候、风俗等状况各不相同，然而有一个共同情况，即土壤和水流中缺碘,居民的食物和饮水也缺碘，由此作出结论：缺碘是引起甲状腺肿大的原因。例求异法（methodofdifference）B，CD，EF，G……事件(对照,非A)因素(a不出现),b，c(a不出现),d，e(a不出现),f，g……又称差异法、“同中求异法”。这是指在相似的事件（或事物）之间找不同点（重要的差异）。1.前提中比较两个不同场合所出现的不同情况，必须是惟一的，而且确实不同。2.要注意两个不同场合唯一不同的情况，是被研究现象的部分原因（或结果），还是全部的原因（结果）。类推法（methodofanalogy）当一种病因未明疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。描述流行病学研究发现，非洲的Burkitt淋巴瘤的地区分布与黄热病相似，因而推想两者的病因有可能一致，Burkitt淋巴瘤可能也是由动脉伊蚊所传播的病毒性疾病。例共变法（methodconcomitantvariation）某因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率的变化，则此因素为可能的致病因素。是求同法的特例。A1，B，CA2，D，EA3，F，G……事件(病例,A)因素a1，b，ca2，d，ea3，f，g……应用共变法时要注意两个问题：第一，只有在其他因素保持不变时，两种现象才能说明因果联系；第二，两种现象的共变是有一定限度的，超过这个限度，就不再有共变关系。排除法（methodofresidues）A、B、C复合因素与a、b、c复合现象有因果联系,则剩下的D必然与d因果联系A，B，C，DBCD结局事件因素a，b，c，dbcd如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围内“剩余”的因素，如饮水中的藻类毒素。例第四节因果关系的推断关联分类总结关联偶然关联有统计学意义关联虚假关联（选择、测量或混杂偏倚）因果关联（有时间先后）间接因果关联（间接病因）直接因果关联（直接病因）暴露E与疾病D有统计学关联否（排除偶然机遇）有偏倚否（排除选择/信息偏倚）直接联系还是间接联系（排除混杂偏倚）符合病因推断标准（时间顺序等……）因果联系一、病因推断的基本步骤•研究的测量值与真实值之差。误差随机误差系统误差1．随机误差（机遇误差/偶然误差）包括抽样误差和随机测量误差。二、误差（error）（1）随机测量误差：由于对同一受试对象采用同一方法重复测定时所出现的误差。随机测量误差变动倾向具有不确定性，原因不明了，一般是不可避免的。（2）抽样误差为了保证样本的可靠性和代表性，需要采用随机化的抽样方法（在总体中每个个体具有相同的机会被抽到）。抽样误差例:1982年某市全体7岁男童(总体)的平均身高为122cm(总体均数).•随机抽取一个(份)样本,含110名(样本含量)，平均身高为119.95cm；•再随机抽取一个(份)样本,含110名,平均身高122.80cm；•抽样误差：样本均数≠总体均数一(份)样本的均数≠另一(份)样本的均数由于随机抽样所造成的样本统计量与总体参数的差异，或者各样本统计量之间的差异，称抽样误差。2．系统误差：又称偏倚，由于人为因素造成。在收集资料的过程中，由于仪器设备、标准试剂、判定标准等不准确，使测定结果呈倾向性的偏大或偏小。应尽可能避免。（受确定因素影响，大小变化有方向性。）（1）选择偏倚：在对样本进行研究时，入选的研究对象不能代表总体。主要发生在研究的设计阶段，尤以病例对照研究和横断面研究常见。分类控制（2）信息偏倚：在研究的实施阶段从研究对象获取研究所需信息时产生的系统误差。分类控制（3）混杂偏倚：在估计暴露与疾病之间联系时，受到一个或多个即与研究的疾病有密切关系，又与暴露因素有密切联系的潜在危险因素的影响，从而歪曲了真实性。控制Henle-Koch标准（1880年）：4条，主要适用于传染病的病因研究美国“吸烟与健康报告”委员会标准（1964年）：5条Hill补充至9条（1965年）三、因果关联推断的常用标准1.关联的时间顺序2.关联的强度3.关联的特异性4.关联的可重复性5.剂量反应关系6.因素与疾病分布的一致性7.关联的生物学合理性8.暴露终止效应9.相似性Hill九条1.关联的时间顺序怀疑病因X→疾病Y，则X必须发生于Y之前实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔石棉与肺癌石棉暴露到发生肺癌至少要15-20年，而暴露于石棉环境中3年就发生了肺癌，则显然不能归于石棉。这是病因判断中的必要条件2.关联的强度关联强度常以相对危险度(RR)或比值比(OR)来表示。联系的强度越大，因果关系的可能性就越大；但弱关联也不能排除因果关系的可能，可能由于混杂因子所致，也有可能由于该因素不是研究人群中的主要