PKPD理论

贺子呓目录：一、药物动力学（PK）二、药效动力学（PD）三、抗菌药物基于PK/PD特性的给药方案优化设计患者药物微生物药物动力学（pharmacokinetics,PK）主要是探讨药物进入机体后的吸收、分布、代谢与排泄规律，反映抗菌药物应用后在血清、体液和组织中的浓度随时间变化的规律。1、吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。2、分布：药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运称为分布。抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK参数有表观分布容积(Vd)和蛋白结合率(PB)。3、代谢：药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。促进药物生物转化的主要酶(即肝药酶)是肝微粒体细胞色素P450(CYP450)。经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等；对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺甲唑/甲氧苄啶、异烟肼、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。4、排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。清除途径代表药物主要由肾脏排泄氨基糖苷类、糖肽类、头孢唑林、头孢他啶、多粘菌素、羧苄西林、左氧氟沙星、亚胺培南主要由肝脏清除氯霉素、利福平、大环内脂类、克林霉素、林可霉素、异烟肼、两性霉素B、磺胺类、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、甲硝唑等经肝、肾双途径清除美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南、环丙沙星、莫西沙星等1、血药峰浓度（Cmax或Ppeak）:指给药后所能达到的最高血药浓度。2、达峰时间（tmax或tpeak）：指给药后达到血药峰浓度所需的时间。3、药-时曲线：是指药物进入人体后其浓度随时间变化的动态曲线，该曲线下面积即为药-时曲线下面积（AUC）。4、生物利用度（F）：指药物吸收进入血液循环的速度和程度，一般采用Cmax和tmax表示吸收速度，AUC表示吸收程度。5、半衰期(t1/2):指药物自体内吸收、分布、消除一半所需的时间，有吸收半衰期（t1/2ka）、消除半衰期（t1/2ke）等。肾功能减退患者使用主要经肾排泄出的药物是t1/2可明显延长，使药物在体内蓄积。6、表观分布容积（Vd）：指血药浓度与给药剂量或体内药量间的一个比值，与人体体液的真实容积无关，无直接的生理意义。7、清除率（Cl）：指药物经肾、肝、肺和皮肤等各途径自体内清除的速率。肾功能损害时某些经肾排泄的药物清除率明显降低，清除减慢。药效动力学（pharmacodynamics,PD）是研究药物的作用机制、药物浓度与药物效果的关系，反映抗菌药物抑制或杀灭细菌的临床疗效。1、最低抑菌浓度（MIC）：指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度，是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数。2、最低杀菌浓度（MBC）：指能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度。3、抗生素后效应（PAE）：指抗菌药作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间即为PAE。PAE的机制可能因药物清除后，药物在细胞靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、回复再生长时延长所致。影响因素主要有细菌的种类和接种量、抗菌药物的种类和浓度、细菌与药物接触的时间、联合用药等。4、防突变浓度（MPC）：指防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。5、突变选择窗（MSW）：指MIC与MPC之间的浓度范围。6、选择指数（SI）：指MPC与MIC的比率。SI值越大，说明抗菌药的防突变能力越低；SI值越小，说明抗菌药的防突变能力越强。7、抗菌药物折点：折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验方法的不同，折点可用浓度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直径(mm)表示。通常情况下，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。“折点”有多种解释：(1)野生型折点指用于区分野生株菌群、获得性或选择性耐药菌群的MIC界值，有时也称为微生物学折点；(2)临床折点：用于区分预后良好的感染病原菌和治疗失败的感染病原菌，临床折点来源于感染患者的前瞻性临床研究；(3)PK/PD折点：来源于感染动物模型，并依据抗菌药物的PK/PD参数，通过数学或统计学方法推广至临床。抗菌药物杀菌模式抗菌药物后效应PK/PD评价参数β-内酰胺类时间依赖性无或轻中度TMIC红霉素、克拉霉素、克林霉素、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶、利奈唑胺时间依赖性轻~中度TMIC氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑浓度依赖性持续较长AUC0→24h/MIC，Cmax/MIC两性霉素B浓度依赖性持续较长Cmax/MIC阿奇霉素、四环素类、万古霉素、替考拉宁、氟康唑时间依赖性持续较长AUC0→24h/MIC浓度依赖性抗菌药物是指抗菌药物的杀菌作用依赖于其体内浓度。主要包括喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑和氟康唑等。此类药物通常具有较长的PAE，即当细菌暴露于高浓度的这类药物后，在低于MIC的浓度下复苏较慢，给药间隔适当延长并不会降低疗效，因此可将1天的药物剂量单次给予，以提高药物的峰浓度，达到最高疗效。浓度依赖性抗菌药物的PK/PD参数主要包括Cmax/MIC和AUC/MIC。这类药物是指抗菌药物的杀菌作用主要取决于浓度高于细菌MIC的时间，且无明显的PAE。主要包括β-内酰胺类、碳青霉烯类、氨曲南、克林霉素、林可霉素等。此类抗菌药物的主要PK/PD参数包括血药浓度超过MIC时间（TMIC）,一般以血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值（TMIC%）来表示。一般情况下，为达到抑菌或杀菌效应，这类抗菌药物TMIC%的临界值为40%。但不同抗菌药物的临界值不同。这类药物也属于时间依赖性抗菌药物，但其杀菌作用呈现的持续效应，即有长PAE。主要包括阿奇霉素、四环素类、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、利奈唑胺等。此类药物的PK/PD参数是AUC/MIC。1、β-内酰胺类抗菌药物β-内酰胺类抗菌药物是时间依赖性抗菌药，为达到疗效，应尽量增加TMIC值，需采用日剂量多次给药的方案或持续静脉滴注。日剂量多次给药的血药峰值浓度较低，但血药浓度高于MIC的时间将明显延长，可明显提高疗效；持续静脉给药与全量静脉推注给药方案相比，可增大TMIC,对治疗耐药菌特别重要，且可减少所需药量。单半衰期较长的β-内酰胺类抗菌药物则不需要增加日给药次数，如头孢曲松的半衰期约为8小时，每12~24小时给药1次就能使血药浓度维持在有效浓度范围内。2、氨基糖苷类抗菌药物氨基糖苷类抗菌药物的抗菌谱广，抗菌活性强，但由于其耳、肾毒性较大，限制了在临床的广泛应用。以往认为，氨基糖苷类抗菌药物的耳、肾毒性与Cmax有关，为降低毒性，多采用一日多次给药的方法。但目前研究发现氨基糖苷类抗菌药物的耳、肾毒性不是与Cmax有关，而是与谷浓度有关。因为肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，血药浓度高与近曲小管的吸收无线性关系，高血药浓度也只能保持一定坪值，因而相同日剂量单次给药时Cmax较高，但肾皮质对药物的摄取量并不会明显增加。一日多次或持续静脉滴注时，尽管血药峰浓度较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，反而易造成药物在肾脏蓄积。氨基糖苷类的耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度，主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液蓄积所致；其次是接触时间长。短时的较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积，日剂量单次给药可减少内耳的药物，降低耳毒性。而且在日剂量不变的情况下，与一日多次给药相比，单次给药的Cmax更大，从而增加Cmax/MIC值，临床有效也明显提高。当Cmax/MIC为8-12时，临床有效率可达90%。此外，体外实验可见细菌与氨基糖苷类首次接触后在药物消除数小时在接触时出现适应性耐药效应。因此，采用日剂量单次给药方式，不仅能提高峰值浓度，还能够明显减低谷浓度，从而提高疗效、降低适应性耐药和耳、肾毒性的发生率。3、氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类抗菌药物属于浓度依赖性，往往采用AUC0-24h/MIC与Cmax/MIC评价其疗效。氟喹诺酮类药物治疗革兰氏阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）感染的危重患者时，AUC0-24h/MIC值需达100-125或更高时方可获良好的细菌学疗效，而对肺炎链球菌下呼吸道感染者AUC0-24h/MIC值达25-63时即可获良好疗效。但并非所有的喹诺酮类都需采用1次/天的给药方法。喹诺酮类单次用药剂量过高时易发生神经系统不良反应，因此一般将日剂量分1~2次给药。目前人们正在从缩小突变选择窗的角度研究避免喹诺酮类的耐药问题。当喹诺酮类的血药浓度小于MIC时，易导致治疗无效；血药浓度大于MIC，但小于MPC时，治疗可能有效，但易选择出突变的耐药菌株。因此应调整喹诺酮类的给药方案，但其血药浓度大于MPC，不但保证临床治疗有效，而且也不易选择出突变的耐药菌株，避免耐药菌传播。4、大环内脂类抗菌药物大环内脂类抗菌药物属于时间依赖性抗菌药物，但各药物的药动学和药效学存在较大的差异。罗红霉素的血药浓度较高时，TMIC值与临床疗效相关，血药浓度较低时还需考虑AUC值。一般TMIC的期望值应为给药间隔的50%。此外，大环内脂类药物在组织和细胞内的浓度常高于血药浓度，也需加以考虑。如阿奇霉素可蓄积于巨噬细胞中，从细胞缓慢外排，感染部位白细胞较聚集，阿奇霉素可在感染部位缓慢释放，因此其作用时间较持久。5、万古霉素和利奈唑胺万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，其最佳杀菌浓度为4~5倍的MIC。万古霉素有较长的t1/2和PAE，临床上一般将日剂量分为2-3次给药。利奈唑胺具有较长的PAE，对肺炎链球菌的PAE为3-4小时，TMIC%与疗效相关，当TMIC%为40%时一般可达到较好的疗效。6、抗真菌药物两性霉素B为浓度依赖性且有较长的PAE，氟胞嘧啶属于时间依赖性药物，咪唑类属于时间依赖性且PAE较长。应用氟康唑治疗真菌感染时，应使AUC/MIC比值20。其对真菌的MIC≤8mg/L时，只需200mg氟康唑即可达到该比值；而当其对真菌的MIC在16~32mg/L时，则需400mg或800mg氟康唑才能达到该比值。