第三章-药物效应动力学

第三章药物效应动力学PharmacodynamicsYingXu,FMU介绍内容教材顺序一、药物的作用二、药物的特异性作用机制三、药物的非特异性作用机制四、药物作用的量化关系五、影响药物作用的因素授课顺序一、药物的作用二、药物作用的量效关系三、药物的作用机制四、受体及作用受体的药物五、影响药物作用的因素（自学）一、药物的作用药物作用drugaction药理效应pharmacologicaleffect兴奋excitation抑制inhibition治疗效果therapeuticeffect不良反应adversereaction药物作用的特异性specificity药理效应的选择性selectivity1.药物作用与药理效应药物作用drugaction药物对机体的初始作用。例：吗啡μ-R；阿托品M-R药理效应pharmacologicaleffect药物作用的结果；机体反应的表现。例：吗啡镇痛等；阿托品抑制腺体分泌等因与果，不同，但一般通用药理效应表现机体器官原有功能水平的改变：兴奋excitation例：BP↑,肌张力↑抑制inhibition例：BP↓,肌张力↓引起细胞形态与功能发生质变例：基因疗法2.药理效应类别药理效应pharmacologicaleffect治疗效果therapeuticeffect不良反应adversereaction有利不利两重性！治疗效果(therapeuticeffect)对因治疗(etiologicaltreatment)对症治疗(symptomatictreatment)药物的不良反应(adversedrugreaction，ADR)1.副作用／副反应(sideeffect)2.毒性反应(toxicreaction)基因毒性（genotoxiceffect）药物依赖性（drugdependence）3.变态反应/过敏反应(allergicreaction)光敏反应（photosensitivity）4.特异质反应(idiosyncrasyreaction)5.后遗效应(residualeffect)6.停药反应(withdrawalreaction)拓拓副作用／副反应(sideeffect)治疗剂量下，由于药物选择性低，药理效应广泛，当某一效应用作治疗目的时，其他效应即副作用/副反应。例：吗啡药物本身固有；一般不太严重；可预知；难避免。吗啡药理作用1、中枢神经系统镇痛、镇静、致欣快，抑制呼吸、镇咳、缩瞳等2、平滑肌兴奋胃肠、胆道支气管平滑肌3、心血管系统体位性低血压4、抑制免疫系统毒性作用(toxicreaction)剂量过大，用药时间过长蓄积过多时发生的危害性反应。毒性作用特点：一般较严重；可预知；应当避免。包括：急性毒性慢性毒性特殊毒性（基因毒性）：致畸、致癌、致突变依赖性：躯体依赖性、精神依赖性副反应vs毒性作用可预知可预知预知性应该避免难避免能否避免严重过大或蓄积毒性作用不严重治疗量副反应严重度剂量不良反应过敏反应(allergicreaction)机体受药物刺激发生的异常免疫反应。致敏物质？与原药物效应无关严重程度不一剂量无关预防？特异质反应(idiosyncrasyreaction)少数病人因遗传因素导致对药物的反应性发生了改变。特异质反应特别敏感；例：先天性缺乏血浆胆碱酯酶琥珀胆碱肌瘫痪反应与常人不同。例：先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶伯氨喹急性溶血性贫血、高铁血红蛋白血症严重程度与剂量成比例拮抗药治疗可能有效变态反应vs特异质反应拮抗药治疗效果与固有药理效应关系ADR本质严重程度与剂量关系敏化过程遗传异常免疫反应基本一致无关可能有效无效成比例无关无有特异质反应变态反应后遗效应(residualeffect)停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。原因？例：巴比妥类阿司匹林拓停药反应(withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应（reboundreaction）。例：普萘洛尔预防？后遗效应vs停药反应？拓小结不良反应治疗作用副作用毒性作用后遗效应×停药反应变态反应最小有效浓度最小中毒浓度CT特异质反应关于不良反应严重程度不一药源性疾病较严重、较难恢复的ADR安全性评价研究内容指导合理用药：表现、产生机制、防治3.特异性(拓)与选择性(P35)特异性specificity特定靶点特定效应阿托品氯丙嗪特异性高特异性低3.特异性(拓)与选择性(P35)特异性specificity选择性selectivity某些组织、细胞反应阿托品药理效应选择性药物作用特异性描述对象概念有无必然联系？特异性高选择性低特异性vs选择性特异性高、选择性高特异性vs选择性特异性与选择性无必然联系。意义：指导用药；药物分类依据。分类依据依特异性分类依选择性分类讲课内容的分类方式二、药物的量效关系（P47）量效关系及其意义量效曲线量反应、质反应效应：药理效应；毒性反应；致死效应量效曲线特定位点及意义剂量-效应关系药物效应与剂量在一定范围内成比例，即剂量-效应关系（dose-effectrelationship），简称量效关系。量效曲线剂量/浓度对数剂量/对数浓度效应效应量反应质反应效应呈连续增减变化；数量或最大反应的百分率表示单样本非连续性变化；阳性或阴性、全或无用率表示多样本频数分布曲线量效曲线量效曲线lgC治疗死亡反应率量效曲线特定位点-治疗效应D/ClgD/lgCEE(%)最大效应(maximaleffect,Emax)，效能(efficacy)最小有效量/最低有效浓度;阈剂量/阈浓度½Emax半最大效应量ED50,半最大效应浓度EC50半数有效量ED501684斜率Dosefor50%maximaleffectmedianeffectivedose量效曲线特定位点-治疗效应D/CE效价（potency）数值↓，强度↑½EmaxED50EC50ABED50EC50比较药物作用ElgD/lgCABCEmaxBEmaxAEmaxCBAC效能ABC效价ABC量效曲线特定位点-死亡DlgDLL(%)最大效应最小致死量½Emax半数致死量LD501684斜率量效曲线特定位点最小有效剂量/最低有效浓度；最小致死量半最大效应量ED50/半最大效应浓度EC50；半数有效量ED50;半数致死量LD50斜率最大效应或效能（efficacy）内在活性效应强度或效价（potency）强度效应死亡药物的安全性评价指标治疗指数（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50治疗指数lgD效应死亡死亡死亡lgED50lgLD50lgLD50lgLD50ETI=LD50/ED50药物的安全性评价指标lgED50lgLD50AABBElgDlgLD1lgED99安全指数LD1／ED99LD5／ED95安全范围LD5-ED95LD1-ED99901050拓小结药物的安全性评价指标治疗指数（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50安全指数LD5／ED95或LD1／ED99安全范围LD5-ED95或LD1-ED99拓拓三、药物作用机制非特异性作用机制特异性作用机制非特异性作用机制（P44）药物理化性质改变体内环境渗透压硫酸镁p.o.→高渗→导泻脂溶性全麻药→富含脂质的神经组织酸碱性抗酸药→中和胃酸→治疗消化性溃疡络合性二巯基丁二酸钠→重金属→解毒吸附性活性炭吸附解毒氧化还原褪黑素→清除自由基→抗衰老特异性作用机制（P35）受体酶转运体（载体）离子通道基因治疗与基因工程药物受体（P35）1.受体的概述2.药物与受体相互作用的学说（受体学说）3.药物与受体反应动力学（受体动力学）4.受体的激动药与拮抗药（作用于受体的药物）1.受体的概述①受体的概念(受点、配体)②受体的特性③受体的命名及亚型④受体的调节⑤受体的类型（家族）受体的概念P35受体(receptor)是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别并结合周围环境中某种微量化学物质，通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。本质配体结合位点/受点特异性特定配体特定效应严格构象要求饱和性（Emax、竞争性拮抗作用）可逆性高亲和力/灵敏性10-9M多样性其他（具有内源性配体、分布不均匀性、配体结合试验资料与药理活性的相关性等）受体的特性受体的命名及亚型兼用药理学和分子生物学的命名方法一般以相应的内源性配体命名外源性配体命名受体亚型受体配体结合特异性、亲和力信号转导机制分子结构（克隆）常见受体亚型受体亚型次级亚型乙酰胆碱受体NNMNNMM1M2M3M4M5肾上腺素受体αα1Aα1Bα1Cα2Aα2Bα2Cββ1β2β3多巴胺受体D1D2D3D4D5阿片受体μκδσξ组胺受体H1H2H3γ-氨基丁酸受体GABAAGABABGABAC血管紧张素受体AT1AT2AT35-羟色胺受体5-HT15-HT1A5-HT1B5-HT1C5-HT1D5-HT1E5-HT25-HT2A5-HT2B5-HT2C5-HT35-HT45-HT55-HT5A5-HT5B5-HT65-HT7受体的调节P36根据受体调节的效果：受体脱敏（向下调节）受体增敏（向上调节）根据被调节的受体种类是否相同：同种调节异种调节受体脱敏（receptordesensitization）受体对激动剂反应性下降。原因：长期使用激动剂；本质：受体数量和亲和力下降；表现：疗效降低耐受性(tolerance)例：吗啡向下调节(downregulation)受体脱敏（receptordesensitization）激动剂受体受体增敏（向上调节）受体对激动剂反应性增强。原因：内源性配体长期减少或长期使用拮抗剂；本质：受体数量和亲和力增加；表现：反应性增强停药反应普萘洛尔向上调节(upregulation)受体增敏（向上调节）递质受体拮抗剂同种调节与异种调节激动药特异性脱敏激动药非特异性脱敏同种调节异种调节受体的类型（P36）根据受体分布分类：细胞膜受体如：胆碱受体、阿片受体胞质受体如：肾上腺皮质激素受体胞核受体如：甲状腺素受体受体的类型P37根据受体结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点分：①配体门控离子通道受体（离子通道性受体）②G蛋白耦联受体③酪氨酸激酶受体④核受体（细胞内受体）配体门控离子通道受体快反应细胞数ms快速反应N-型胆碱受体、GABAA受体、NMDA受体、5-HT3受体、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸等氨基酸受体G蛋白耦联受体G蛋白介导；转导作用较慢s计；ACh受体(M1-M5)、NA受体(α1A,1B,2A,2B,2C,β1,2,3)、DA受体(D1A,1B,2L,2S,3,4,5A)、5-HT受体(5-HT1A,1B,1D,1E,1F,2A,2B,2C,4,5A,5B,6,7)、GABAB受体、组胺受体(H2)、P物质受体、阿片受体(μ,δ,κ)等常见酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶活性；转导作用慢h计；胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子的受体。核受体（细胞内受体）转录因子型受体/基因活性受体识别特异DNA碱基区段效应缓慢而持久起效h计；持效日计甾体激素受体、甲状腺素受体(accordingtoRangHP,DaleMMetal:Pharmacology,2003)毫秒N型乙酰胆碱受体秒M型乙酰胆碱受体小时细胞因子受体小时雌激素受体配体门控离子通道受体G蛋白耦联受体酪氨酸激酶受体核内受体P37图3-2G蛋白P38腺苷酸环化酶磷脂酶CG蛋白P40一个受体可以和一种或几种G蛋白耦联。信息传递的信使P42第一信使：与受体结合自体活性物质、激素、递质、细胞因子第二信使：信息增强、分化、整合--cAMP--cGMP--IP3--Ca2+第三信使：基因调控、细胞增殖分化及肿瘤形成细胞内信号转导系统（见《生物化学》）小结受体的概述①受体的概念(受点、配体)②受体的命名及亚型③受体的特征④受体的调节⑤受体的类型（家族）2.药物与受体相互作用的学说（受体学说）1.