IBD治疗进展

炎症性肠病的治疗进展Theadvanceinstudiesofthemanagementofinflammatoryboweldisease何小建导师：张志坚教授南京军区福州总医院消化科概述炎症性肠病(IBD)是一类病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD).近十几年我国IBD的发病率和患病率显著上升。以往多将诱导临床缓解、长期维持临床缓解和防止并发症作为IBD的治疗目标。随着治疗药物的发展，近年生物制剂被应用于治疗重症IBD和瘘管型CD并取得了较好的疗效，黏膜愈合渐被作为IBD治疗的重要目标。治疗细则–一般治疗–药物治疗–手术治疗一般治疗•休息，戒烟•饮食：流质、高营养少渣•TPN和EN•对症治疗：水电解质平衡、贫血、低蛋白血症等•继发感染者应用抗生素药物治疗–水杨酸制剂–糖皮质激素–免疫抑制剂–生物制剂氨基水杨酸制剂作用机制SASPsp5-ASA结肠抑制PG合成清除氧自由基抑制免疫反应降低胞膜透性氨基水杨酸制剂–适应症：轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已缓解者。–常用药物：SASP、5－ASA（美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮）。–剂型：片剂、栓剂、灌肠剂氨基水杨酸制剂–用法：发作期：4-6g/d，分4次口服缓解期：2g/d，分次口服疗程：1-2年–副反应：恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、粒细胞减少、溶血、再障氨基水杨酸制剂–释放部位：SASP、巴柳氮、奥沙拉秦的释放部位为结肠，缓释型美沙拉秦的释放部位为远段空肠、回肠和结肠，pH依赖型美沙拉秦的释放部位为回肠末段和结肠。糖皮质激素–适应症：•轻中型患者对氨基水杨酸制剂疗效不佳者；•重型活动期及急性暴发型患者–药物选择：•泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙糖皮质激素–用法：轻中度泼尼松40mg/dpo；重度氢化可的松200-300mg/divgtt地塞米松10mg/divgtt7-14天后改口服；病情缓解后逐渐减量至停药保留灌肠5-ASA1-2g+地塞米松5mg+琥铂酸钠氢化可的松100mgPrqd疗程1-3月免疫抑制剂适应症：慢性持续性或反复发作者药物：AZA、6-MP、CsA用法：1.5mg/kg/d，分次口服疗程1年不良反应：胃肠道反应、WBC减少等生物制剂种类抗TNF制剂抗白细胞黏附分子制剂Th1细胞极化抑制剂抗IL-6受体抗体制剂重组人细胞因子抗T细胞制剂生长因子小分子化合物制剂干细胞移植抗TNF制剂常用药物英夫利昔(infliximab)阿达木(adalimuma,D2E7)聚乙二醇化西他丽珠(certolizumab,CDP-870)infliximabinfliximab是一种由基因工程生产的人-鼠嵌合体IgG1单克隆抗体,其分子含75%人序列和25%鼠序列,是被正式批准用于治疗IBD的首个生物制剂作用机制：与可溶性和跨膜的TNF相结合,抑制表达TNF细胞的功能,并通过Fc段介导T细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡,产生抗体依赖的细胞毒作用。infliximab适应症：难治性的克罗恩病、激素依赖性的克罗恩病、急性中重度的克罗恩病、慢性难治性的溃疡性结肠炎、IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.infliximab治疗方案：i.第0、2、6周予5mg/kg体质量静脉滴注治疗以诱导缓解;以后每隔8wk予以相同计量以维持缓解；ii.对于infliximab治疗有效而后又失效的患者可将剂量增加1倍或缩短给药间隔时间(一般为4-7wk);iii.如果开始2个剂量治疗仍然无明显疗效的不应再给予infliximab治疗.infliximab不良反应：产生抗infliximab抗体、输液反应、药物性红斑狼疮等.禁忌证:已知道其有过敏的患者、IBD患者合并有活动性感染(尤其是结核感染)、神经脱髓鞘病、Ⅲ/Ⅳ级充血性心衰、淋巴瘤及其他恶性肿瘤等.adalimumabadalimumab是由基因工程制造的一种完全人源化的IgG1类单克隆抗TNF抗体.作用机制与infliximab大致相同。适应症：克罗恩病以及克罗恩病合并类风湿性关节炎、银屑病关节炎、其他抗TNF药物(如infliximab)失效或无效时adalimumab作为替代药品。禁忌症：活动性感染(如肺结核感染)、神经系统疾病、淋巴瘤等.副反应：局部注射部位的反应、重度感染、神经功能的损害以及淋巴系统的影响。治疗方案：40mg每2wk1次ih.certolizumabcertolizumab是一种完全人源化的抗TNF单克隆小抗体Fab片段,并且Fab片段与聚乙烯乙二醇分子连接,以延长其生物半衰期.作用机制：与前2种作用机制不同,虽然certolizumab也是结合可溶性及跨膜性TNF,但是不能促使补体活化,不能引起抗体介导的细胞毒性活化效应,以及不能介导T细胞凋亡.certolizumab适应症：中至严重克罗恩病患者.副反应:注射部位的局部反应、上呼吸道感染、泌尿系统感染以及关节疼痛。治疗方案：400mg每4wk给药1次ih。抗白细胞黏附分子制剂•natalizumabnatalizumab(那他丽珠)一种基因工程制造的IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素α4单克隆抗体.•作用机制：通过抑制、阻断整合素α4信号来阻止炎症细胞从血液中迁移到炎症部位,并且该药物能选择性阻断迁移的炎症细胞.•适应证:顽固性中重度的克罗恩病.•副反应:进行性多灶性白质脑病、严重肝损害、呼吸道感染、关节痛、头痛、输液反应等.•治疗方案：300mg每4wk1次iv.手术治疗适应症：内科治疗无效及并发症（肠梗阻、瘘、脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大出血）、肠梗阻、对没有合并脓肿形成的瘘管。疗效：术后复发率高。CD治疗新策略经典step-up模式新颖topdown模式传统治疗-上阶梯（step-uptherapy）手术TPNinfliximab免疫抑制剂糖皮质激素免疫抑制剂infliximab糖皮质激素5-ASA轻中重新式治疗-下阶梯(Top-downtherapy)免疫抑制剂infliximab5-ASA糖皮质激素TPN手术轻中重CD上阶梯治疗局限性I.5-ASA和SASP被认为是UC的治疗支柱,但对CD患者往往不能有效地维持缓解；II.对大部分活动期的IBD,皮质类固醇能快速有效地诱导缓解,但对维持缓解却缺乏功效，且副作用较多；III.治疗剂量的皮质类固醇在作用于活动期靶细胞的同时,亦能对T淋巴细胞的凋亡起抑制作用.这将使Crohn's病远期炎症进程复杂化；IV.硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)对CD和UC的诱导和维持缓解均有效,但其显效慢及较多副作用限制了该类药物的使用IFX生物制剂问世之前,大多数对传统治疗无效的CD患者最终需行手术治疗,然而即使切除所有临床上明显的病损,CD还可能复发.1998年IFX生物制剂问世后打破了这个局面.infliximab优点：I.单次输注在1周内可缓解80%活动期CD患者的症状。Infliximab单次输注效果短暂，超过75％的患者在3个月后不能保持缓解。II.重复给药可得到较长期缓解：Rutgeerts等予CD患者连续使用Infliximab44周，与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（52.9％vs20％）。infliximab优点：iii.使CD患者瘘管闭合。94例有肛周瘘管的患者在第0、2、6周时随机输注5mg／kg或10mg／kg的Infliximab，以50％的瘘管保持闭合超过1个月定为治疗成功。该研究证明Infliximab愈合瘘管的疗效高于安慰剂（55％vs13％）。iv.可用于CD患者直肠结肠切除术后、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗。中至重度活动性CD患者进行Step-up与Top-down治疗策略比较的一项多中心随机对照研究STEP-UPGROUPTOP-DOWNGROUP例数6667方法首先予皮质类固醇诱导缓解,若出现激素无效或依赖加予AZA治疗,若仍无效最终予IFX治疗采用AZA2-2.5mg/(kg·d)和IFX(5mg/kg)3次输注(分别于第0、2和6周)的治疗,复发者给予重复IFX输注和皮质类固醇(对IFX无应答者)治疗缓解率（26w后）35.9%60.0%缓解率（52w后）42.2%61.5%复发中位时间174.5d329.0d溃疡完全消失30.4%73.1%Lancet2008;371:635-636下阶梯治疗是否能作为CD的一线治疗？I.流行病学调查显示超过50%的CD患者始终仅为轻度病变而从不需要激素或免疫调节剂等治疗手段；II.生物制剂的远期安全性问题尚待进一步的研究证实；III.如何识别高危患者、识别对生物制剂和免疫抑制剂具有高应答者是另一挑战。对于新发的IBD患者,他们的病程发展难以预知.IV.生物制剂的高成本也限制了他的推广使用.下阶梯治疗适用于哪些患者？I.发病年龄轻（小于40岁）II.合并复杂肛周病变III.广泛性病变（病变累及肠道累计大于100cm）IV.食管胃十二指肠病变V.较短病程内需行肠切除术VI.IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.UC治疗方面的新认识氨基水杨酸制剂：I.诱导和维持轻中度UC缓解有效；II.口服高剂量美沙拉秦(4.8g/d)诱导中度UC缓解的疗效显著优于低剂量美沙拉秦(2.4g/d）；III.长期规律口服5-ASA制剂的UC患者结直肠癌发生风险降低75％(OR:0.25，95％CI：0.13-0.48)；IV.选择药物时应考虑到药物释放部位与病变部位是否一致的问题UC治疗方面的新认识糖皮质激素：I.治疗中重度UC，对于维持UC缓解无效；II.对于重度UC，剂量加大不会增加疗效，但剂量不足会降低疗效；III.症状缓解后再开始逐渐缓慢减量至停药，须注意快速减量会导致早期复发。UC治疗方面的新认识免疫抑制剂：I.适用于激素无效或依赖，或不耐受氨基水杨酸制剂的UC患者；II.对于激素无效重度UC患者的”拯救”治疗，硫嘌呤类药物因起效较慢而不适用，环孢素A(CsA)起效快，推荐剂量为2-4mg/kg/d静脉滴注；III.沙利度胺可抑制TNF-α产生，被称为“穷人的生物制剂”,对于AZA、6一MP治疗无效或不耐受者不失为可选择的二线用药。UC治疗方面的新认识生物制剂：I.对UC的诱导和维持缓解治疗有效；II.在欧美进行的3项IFX多中心研究证实其治疗UC的疗效与CD是一样的。UC治疗方面的新认识-转换治疗何时需要转换治疗？----在静脉用足量激素治疗大约5d仍然无效，应转换治疗。转换治疗如何判断？----依据排便频率、血便量、全身状况、腹部体检及血清炎症指标进行判断。转换治疗方案如何选择？----a.转换药物如免疫抑制剂或IFX;b.手术治疗。总结IBD目前治疗仍传统药物为主，IFX对IBD的临床缓解与维持、瘘管的修复和预防、肠道黏膜的修复等方面均有较好的疗效，在中重度IBD患者中值得推荐使用，但远期疗效及安全性仍待进一步研究。手术不能解决IBD的所有问题，我们须掌握手术适应证，选择更有利于患者的治疗手段。IBD病因不明，其病程长，疗效有限，肠切除率、病死率及复发率高，患者生活质量差。因此，IBD不是一般意义上的良性疾病，而是几乎伴随终生的复杂的难治性疾病。我们须加深对IBD的认识，客观评价各种治疗方法及总体目标，提高治疗水平。