替格瑞洛相关的呼吸困难

替格瑞洛相关呼吸困难处理梁廷臣替格瑞洛：非前体药物，不经肝酶代谢，直接起效SchomigA.NEJM361;11:1108-11•氯吡格雷：经过酯化作用和2步氧化作用成为活性代谢产物•普拉格雷：经过1步氧化作用成为活性代谢产物替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷活性代谢产物中间代谢产物前体药在体内无生物转化不同P2Y12受体抑制剂代谢途径受基因多态性影响•替格瑞洛：无需激活，本身为活性药物，且代谢产物亦具有活性不受基因多态性影响结合水化作用中国ACS患者后羿研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集后羿研究：随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗，随访6周。主要终点事件：首剂量后2小时IPA；次要终点事件：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA24hP2Y12反应单位240的患者比例：替格瑞洛组100%，氯吡格雷组仅75.9%1.ChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.0302.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.078.027.479.426.00.5h2h8h24h6周血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P0.0001P0.0001P0.0001替格瑞洛组IPA为氯吡格雷的4.9倍《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，对于急诊PCI具有重要意义与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制快速达峰，并能长时间维持研究纳入上海交大附属新华医院1200例行PCI的患者，分为氯吡格雷组600例和替格瑞洛组600例，观察口服负荷剂量药物后2、24、48h血小板聚集抑制情况血小板抑制率（%）P=0.09P0.05P0.05P0.0558.2±5.258.1±5.362.1±5.575.2±20.575.4±19.563.4±8.578.4±18.664.3±7.4替格瑞洛与氯吡格雷经ADP途径的血小板抑制率比较张志华,等.中国介入心脏病学杂志，2015；8（23）：45-49替格瑞洛具有抑制P2Y12受体和腺苷摄取的双重作用机制1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-617.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.9.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9ENT：平衡型核苷转运载体√抗血小板效应抑制P2Y12受体1,2加强的局部腺苷反应可导致：√额外的血小板聚集/活化抑制作用3√心肌保护6√血管舒张5,7,8√一过性呼吸困难7抑制ENT-1对腺苷再摄取3,4,6红细胞替格瑞洛ENT-1腺苷血小板活化/聚集血小板P2Y12A2A抑制抑制《替格瑞洛临床应用中国专家共识》9：替格瑞洛通过抑制红细胞膜上腺苷酸平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度，导致额外的血小板抑制，并增加冠脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死（MI）面积、抑制动脉内膜增生。这些作用机制可能与其临床获益相关。呼吸困难处理策略：确诊后根据患者耐受情况选择是否停药•有哮喘/慢性阻塞性肺病病史的患者慎用替格瑞洛；•替格瑞洛治疗过程中如患者出现呼吸困难，应首先评估呼吸困难的严重程度、是否加重，排除原患疾病及其他原因导致的呼吸困难；•如果呼吸困难加重或患者无法耐受，排除其他原因后考虑停止替格瑞洛治疗；•如果呼吸困难较轻且患者能耐受，继续替格瑞洛治疗，并对其进行密切观察。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9PLATO-呼吸困难亚组：替格瑞洛呼吸困难多为轻中度，多在早期发作，停药后多数可缓解指标替格瑞洛（n=9235）氯吡格雷（n=9186）呼吸困难发生率(%，n)•重度14.5（1339）0.4（39）8.7（798）0.3（24）发作中位时间(d)2343因呼吸困难停药(%)0.90.1《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：“呼吸困难是替格瑞洛的常见副作用，可能与血浆腺苷浓度升高有关。替格瑞洛导致的呼吸困难多为轻中度、多在早期发作，多数自行缓解，约0.9%的患者因呼吸困难停药。多数患者可以耐受或在3天内自发改善，鉴于停药或换药会使ACS高危患者临床获益减少，风险增加，故需谨慎。”1.StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–15462.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9PLATO呼吸困难亚组：数据来自PLATO研究，共纳入18421例ACS患者，其中9235例接受替格瑞洛、9186例接受氯吡格雷。主要终点事件：心梗卒中和心源性死亡复合终点替格瑞洛相关呼吸困难特点及机制1.替格瑞洛有增加细胞外腺苷水平的作用，而氯吡格雷未有此作用。腺苷升高可能会引起呼吸困难，也可带来多效性心血管效应。2.替格瑞洛相关呼吸困难患者主诉憋闷、感觉呼吸费力、叹息样呼吸、窒息感等，没有明显体位影响和昼夜时间关联；呼吸次数增多，动作快而幅度增大。替格瑞洛引起呼吸困难的可能机制•1.内源性腺苷水平升高，激活肺迷走神经C纤维G蛋白耦联的腺苷受体A1R、A2AR，增加传入神经信号，传出至呼吸肌的神经信号增加；•2.直接抑制神经元细胞上的P2Y₁₂受体，减少神经元cAMP产生，减少神经元细胞信号传导。•2014年一项数据分析显示，使用替格瑞洛出现呼吸困难的发生率显著高于氯吡格雷，且呈剂量相关性。其症状多轻微，在服药早期出现，为一过性，持续时间短暂，停药后可消失。但因此而导致的停药较为突出，替格瑞洛相关呼吸困难的停药率是氯吡格雷的近６倍。•ONSET/OFFSET研究对比了在稳定性冠心病患者治疗中出现呼吸困难的患者基线、6周时心功能、呼吸功能指标等。结果显示，使用替格瑞洛后呼吸困难发生率高于氯吡格雷组和安慰剂组。但无论替格瑞洛组是否出现呼吸困难，其心肺功能均无显著改变。•PALTO研究的患者基线资料显示，替格瑞洛组出现呼吸困难的患者具有以下特征：偏高龄、体重偏高、既往有吸烟史、既往/存在慢性呼吸困难、慢性肾病等。这些都可能是引发服用替格瑞洛出现呼吸困难的高危因素。•而PLATO亚组分析的结果指出，出现替格瑞洛相关呼吸困难的患者同样可以从替格瑞洛的治疗中获益，不会影响患者预后。替格瑞洛相关呼吸困难的诊断•呼吸困难是ACS患者的常见症状，患者也可能因心力衰竭、肺部感染或β受体阻滞剂的不良反应等引起呼吸困难加重。•因此，替格瑞洛相关呼吸困难的诊断为排除性诊断，只有在排除了各种引起呼吸困难的原因，并且确认与服用替格瑞洛有明确的因果关系后才能做出诊断。替格瑞洛相关呼吸困难的典型临床特征•1.患者呼吸困难发生在用药以后，既往无类似症状发生；•2.呼吸困难不伴随哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现；•3.呼吸困难多发生在安静时，与活动无关，不影响患者的运动耐量；•4.心肺查体及检查多无异常。替格瑞洛相关呼吸困难诊断流程替格瑞洛相关呼吸困难的处理•轻、中度症状的处理策略如下：•1.多为一过性，持续数小时或者数天，大部分发生在用药第一周；•2.如果临床情况允许，可观察3~4天，视呼吸困难有无减轻，同时排除相关的心肺疾患；•3.症状持续未缓解，且已除外其他疾病原因，需评估患者对症状的耐受情况。大部分患者对轻度症状可耐受而无需停药•持续性重度症状的处理策略如下：•1.不能耐受者须考虑停药，换用其他P2Y₁₂受体抑制剂；•2.替换过程需强化抗血小板治疗，建议在替换氯吡格雷5天后进行血小板功能监测；•3.若停药后呼吸困难缓解，即确诊为替格瑞洛相关的呼吸困难；•4.腺苷抑制剂茶碱、咖啡因缺乏临床有效证据。总结替格瑞洛相关的呼吸困难在临床上较为常见，但其机制还不明确。临床中诊断时需要同ACS患者发生呼吸困难的其他原因进行鉴别。大部分患者对轻度替格瑞洛相关的呼吸困难症状可耐受，无需停药；对于少数持续性重度呼吸困难不能耐受者，建议停药，替换过程中强化抗血小板治疗并监测血小板功能。