侵袭性真菌感染及念珠菌感染的治疗

侵袭性真菌感染及念珠菌感染的治疗ICU:李玉玲真菌分类念珠菌感染流行病学侵袭性真菌感染高危因素侵袭性真菌感染的诊断侵袭性真菌感染的预防念珠菌感染的治疗真菌•是一种真核生物，分为单细胞真菌（主要为酵母、类酵母菌，如隐球菌、念珠菌）和多细胞真菌（又称霉菌）。主要致病真菌•念珠菌属：白色念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌•曲霉属：烟曲霉、黄曲霉•隐球菌属：新型隐球菌•接合菌：根霉、毛霉•其他：球孢子菌、组织胞浆菌，镰刀菌，青霉菌等致病性真菌分类•原发性致病性真菌：致病真菌本身具有很强的致病性，可使免疫正常的宿主致病。包括组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、孢子丝菌等。•条件致病性真菌：在特定条件下，原来在正常情况下不致病的真菌也能引起疾病，多侵犯免疫功能受损的宿主。包括念珠菌属、曲霉属等。念珠菌•念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作为人体的正常菌群，只有在机体防御机制受损时才会引起疾病。•其毒力由多种因素决定，包括念珠菌与组织的黏附性、念珠菌酵母相-菌丝相的双相性等，同时念珠菌感染与机体防御功能密切相关。•念珠菌是最常见的一类条件致病菌。常寄生于人的皮肤、口腔、阴道和肠粘膜等处。念珠菌•近年来，真菌感染的发生率明显增加，约占医院获得性感染的8～15%，以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌最常见，其中念珠菌感染占91.4%。•念珠菌属中引起人类感染的主要有白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等10余种。其中白念珠菌是最常见的病原菌，约占40～60%，但近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加。念珠菌属真菌是侵袭性真菌病（IFD）的重要病原真菌•念珠菌属70～90%，曲霉菌属10～20%。•在实体器官和干细胞移植受者IFD中念珠菌亦占首位。•念珠菌42%，曲霉29%，其他霉14%•隐球菌4%，地方性真菌3%，肺孢菌2%各种念珠菌均具有很高的死亡率•当机体免疫机能低下或正常寄居部位的微生态环境失调，念珠菌由酵母相转菌丝相，引起皮肤、粘膜乃至全身感染，可表现为急性、亚急性或慢性感染。侵袭性念珠菌感染病死率达30～60%，念珠菌血症病死率可高达……..40～75%。其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其他念珠菌。侵袭性真菌病（IFD）•指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。侵袭性真菌感染的高危因素•与其他科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正常定值于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。侵袭性真菌感染的高危因素•1、ICU患者病情危重且复杂•2、侵入性监测和治疗手段的广泛应用•3、应用光谱抗菌药物•4、常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病•5、皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用•6、器官移植广泛开展•7、肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下•8、ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长侵袭性真菌感染的诊断IFI诊断微生物学检查临床特征组织病理学危险因素金标准危险（宿主）因素•1、无免疫功能抑制的基础疾病的患者，经抗生素治疗72-96小时仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的属于高危人群：•（1）患者因素•（2）治疗相关因素危险（宿主）因素•患者因素：•A、老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等基础情况。•B、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植。•持续定植指每周至少有2次在非连续部位的培养为阳性•多部位定植指同时在≥2个部位分离出真菌，即使菌株不同。危险（宿主）因素•治疗相关因素：•A、各种侵入性操作：气管插管、机械通气＞48小时、留置血管内导管、留置尿管等•B、药物治疗：长时间应用3种或3种以上抗生素、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等。•C、高危腹部外科手术：消化道穿孔＞24小时、消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性破坏的手术及急诊再次腹腔手术灯危险（宿主）因素•2、存在免疫功能抑制的基础疾病患者（如血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等），当出现体温＞38℃或＜36℃，满足下列条件之一的属于高危人群：•（1）存在免疫功能抑制的证据•（2）高危的实体器官移植受者•（3）满足上述在无免疫功能抑制的基础疾病患者中所列的任一条危险因素危险（宿主）因素•（1）存在免疫功能抑制的证据，指有以下情况之一：•A、中性粒细胞缺乏（＜0.5×109/L）且持续10天以上•B、之前60天内出现过粒缺并超过10天•C、之前30天内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放弃•D、长期应用糖皮质激素危险（宿主）因素•（2）高危的实体器官移植受者•A、肝移植伴有下列危险因素：术中大量输血、较长手术时间、肾功能不全、移植后早期（3天内）出现真菌定植、移植后继发细菌感染等•B、心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、移植后血药透析、病区内在2个月内曾有其他患者发生曲霉感染•C、肾移植伴有下列危险因素：年龄＞40岁、糖尿病、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等•D、肺移植伴有下列危险因素：合并呼吸道细菌感染、皮质类固醇治疗等临床特征•主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。•次要特征：满足可疑感染部位的相应症状、体征、至少一项支持感染的实验室证据三项中的二项。临床特征次要特征•1、呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、肺内湿啰音等），呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。临床特征次要特征•2、腹腔：具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征（如腹痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等），可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常。临床特征次要特征•3、泌尿系统：具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状：下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常（男性WBC＞5个/HP，女性＞10个/HP）；对于留置尿管超过7天的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时也应考虑。临床特征次要特征•4、中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性症状或体征（如精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等）；脑脊液检查示生化或细胞数异常，而未见病原体及恶性细胞。•5、血源性：当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其他的感染部位，也要高度怀疑存在血源性真菌感染。微生物学检查•1、未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型。•2、直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性•3、更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性。•4、气道分泌物直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性。微生物学检查5、经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养性。6、血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌（镜检发现隐球菌可确诊）7、血液标本半乳甘露聚糖肽（GM）或β-1,3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。侵袭性真菌感染诊断•1、拟诊：至少符合1项危险因素，具有可能感染部位的1项主要或2项次要临床特征，或者具备1项微生物学检查的阳性结果。•2、临床诊断：至少符合1项危险因素，具有可能感染部位的1项主要或2项次要临床特征，并同时具备至少1项微生物学检查的阳性结果。侵袭性真菌感染诊断•3、确诊：•（1）深部组织感染：正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现针具感染的微生物学证据。•（2）真菌血症：血液真菌培养阳性，并排除污染。•（3）导管相关性真菌血症：深静脉留置管尖端培养阳性，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。念珠菌病遍及各组织器官•（一）皮肤粘膜念珠菌病•皮肤念珠菌病•粘膜念珠菌病（口腔、食道、胃肠道、阴道）•(二)深部组织念珠菌病•念珠菌血症、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎、其他心血管念珠菌病•中枢神经系统：脑膜炎、脑脓肿•骨髓炎、关节炎、肋软骨炎、肌炎念珠菌病遍及各组织器官•(二)深部组织念珠菌病•腹膜、肝、脾、胆囊念珠菌感染•尿路感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎、肾周脓肿•呼吸道感染：肺炎、肺脓肿、支气管炎、喉炎、会厌炎•眼内炎•播散性念珠菌病IFI的预防•1、一般预防•预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障。•预防侵袭性真菌感染血药加强对ICU环境的监控。IFI的预防•2、靶向预防•对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。•对于ICU中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。抗真菌治疗原则预防性治疗经验性治疗抢先治疗目标性治疗分层治疗经验性治疗•针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。•药物选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。•推荐意见：对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。抢先治疗•针对的是临床诊断IFI的患者。•对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部拍片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。•推荐意见：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。•推荐意见：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。目标治疗•针对的是确诊IFI的患者。•针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。•对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏结果进行用药。白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可选择其他唑类、棘白菌素类。光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬静等。2016念珠菌感染治疗•1、非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗建议•2、非中性粒细胞减少念珠菌血症患者是否该拔除中心静脉导管？•3、中性粒细胞减少念珠菌血症患者的治疗建议•4、在ICU预防侵袭性念珠菌感染的措施念珠菌感染治疗•5、对于腹腔内念珠菌感染的治疗建议•6、从呼吸道分离的念珠菌需要治疗吗？•7、念珠菌导致的尿路感染的治疗建议非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗建议•1、棘白菌素类药物被推荐作为初始治疗（卡泊芬静：负荷剂量70mg，然后每天50mg）（强烈推荐，高级别证据）•2、静脉注射或口服氟康唑，800mg（12mg/kg）负荷剂量，然后400mg（6mg/kg）每天，是可以接受的、棘白菌素作为初始治疗的替代方案，限于那些病情不严重和那………些被认为不可能有氟康唑耐药的念珠菌属感染的患者（强烈推荐，高级别证据）非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗建议•3、推荐对所有血源性和其他临床相关的念珠菌分离菌株进行唑类敏感性检测。对前期使用一种棘白菌素类药物治疗的患者、感染光滑或近平滑念珠菌的患者，应该进行棘白菌素类药敏检测（强推荐，低级别证据）•4、对于临床症状稳定，分离出对氟康唑敏感的念珠菌（如：白念珠菌）感染，初始抗真菌治疗后重复血培养结果阴性的患者，推荐将棘白菌素类更换为氟康唑（通常在5-7内）（强推荐，中级别证据）非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗建议•5、光滑念珠菌感染的患者，只有当分离菌株对氟康唑或伏