抗菌药物药代动力学药效学理论临床应用专家共识2018

·诊疗方案·DOI:10．3760/cma．j．issn．1001-0939．2018．06．00４通信作者:刘又宁，100853北京，解放军总医院呼吸科，Email:[e-mail];邱海波，210009南京，东南大学附属中大医院重症监护室，Email:[e-mail];王睿，100853北京，解放军总医院药物临床研究中心，Email:[e-mail];施毅，210002南京军区总医院呼吸科，Email:[e-mail]抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识中国医药教育协会感染疾病专业委员会抗菌药物药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会(IDSA/ATS)联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎(hospital-acquiredpneumonia/ventilator-associatedpneumonia，ＨAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。这种说法我们并不完全赞同，但却足以提示了抗菌药物PK/PD对于指导临床治疗的重要性。在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。感染性疾病的诊治需要多学科的协作，临床医师需要掌握足够的临床药理学知识指导临床治疗，但目前我国尚缺少完整统一的关于抗菌药物PK/PD的专家共识。中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)是国内聚集了众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广本共识责无旁贷。我们在大量循证医学信息的基础上，广泛征求多学科专家的建议，制定了本共识。殷切希望通过本共识的发布与推广，进一步提高我国临床医生抗菌药物的应用水平。第一部分抗菌药物PK/PD理论相关概念一、抗菌药物的药代动力学简介药代动力学(pharmacokinetics，PK)是应用动力学原理与数学模式定量描述与概括药物通过各种途径(如静脉注射、静脉滴注、口服给药等)进入体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)，即ADME过程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。利用PK模型可以描述药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，应用相关PK软件计算PK参数，了解药物的体内过程对制定合理的给药方案、减少不良反应及评估药物相互作用有重要意义。1．吸收:药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。药物联用会影响胃肠道的吸收，如口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3+、Fe2+和Ca2+等阳离子药物合用易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。2．分布:药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运称为分布。抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK参数有表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)和蛋白结合率(proteinbinding，PB)。Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。常用抗菌药物的Vd见表1［1］。亲水性抗菌药物不易通过脂质细胞膜，主·90４·中华结核和呼吸杂志2018年6月第４1卷第6期ChinJTubercRespirDis，June2018，Vol．４1，No．6要分布于血液与体液中，其Vd一般较小;常见的亲水性抗菌药有β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、多黏菌素和氟康唑。亲脂性抗菌药物主要分布于脂肪组织，容易透过细胞膜进入细胞内。常见的亲脂性抗菌药物有喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素和替加环素［2］。利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药物［3］。表1常用抗菌药物的表观分布容积(Vd)抗菌药物Vd(Ｌ/kg)氨苄西林0．23~0．39替卡西林0．17~0．23苯唑西林0．32萘夫西林0．17舒巴坦0．36克拉维酸0．21头孢唑啉0．19头孢呋辛0．20头孢噻肟0．23头孢哌酮0．1４~0．20头孢曲松0．3４~0．37头孢吡肟0．26亚胺培南0．23美罗培南0．17~0．29达托霉素0．10~0．10甲硝唑0．25~0．85多西环素0．75利奈唑胺0．57~0．86万古霉素0．30~0．４3替考拉宁0．60~1．20环丙沙星2．20左氧氟沙星1．36莫西沙星2．00只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。常将PB70%、30%~70%和30%的抗菌药物分别称为高、中和低PB抗菌药物。常见抗菌药物的PB见表2［2］。高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托霉素及替考拉宁等在低蛋白表2常用抗菌药物的血浆蛋白结合率蛋白结合率(%)抗菌药物30氨基糖苷类、β-内酰胺类(头孢曲松、苯唑西林除外)、碳青霉烯类(厄他培南除外)、利奈唑胺(3．85~32．03)、环丙沙星(20~４0)、左氧氟沙星(2４~38)30~70万古霉素(30~55)、莫西沙星(39~52)70头孢曲松(90)、苯唑西林(88~9４)、厄他培南(90)、替考拉宁(90)、替加环素(73~79)、多黏菌素(85．9~97．6)、达托霉素(93．92)注:括号内为蛋白结合率(%)血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。3．代谢:药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微粒体细胞色素P４50酶(CYP４50)系统是促进药物生物转化的主要酶(即肝药酶)。因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养)，酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。经CYP４50代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。对CYP４50有诱导作用的抗菌药物有利福平等;对CYP４50有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺甲唑/甲氧苄啶、异烟肼、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。４．排泄:药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄，表3为常见抗菌药物的消除途径。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。表3常见抗菌药物的清除途径清除途径代表药物主要经肝脏清除氯霉素、利福平、大环内酯类、克林霉素、林可霉素、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺类、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、甲硝唑等经肝、肾双途径清除美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南、环丙沙星、莫西沙星等主要由肾脏排泄氨基糖苷类、糖肽类、头孢唑林、头孢他啶、多黏菌素、羧苄西林、左氧氟沙星、亚胺培南药物自身的理化性质可影响药物的体内过程。抗菌药物的溶解性对Vd产生影响，临床有时需要选择具有足够穿透性并在特定感染部位分布较大的抗菌药物。另外，抗菌药物的PB决定了游离型抗菌药物的浓度，也会影响抗菌药物的疗效。抗菌药物的主要清除路径也很重要，特别是在疾病状态下发生器官功能障碍或重症感染时，药物浓度会相应增加(如肾功能不全)或减少。抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。·01４·中华结核和呼吸杂志2018年6月第４1卷第6期ChinJTubercRespirDis，June2018，Vol．４1，No．6二、抗菌药物的主要药效学(PD)指标抗菌药物的PD主要研究药物对病原体的作用，反映药物的抗微生物效应和临床疗效。通过对抗菌药物PD的研究，可以确定抗菌药物对致病菌的抑制或杀灭效果，相关的指标包括最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、最低有效浓度、防耐药突变浓度、异质性耐药、联合抑菌指数及血清杀菌效价等。1．最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC):是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E-test试验等［４］。2．最低杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration，MBC):是指可杀死99．9%(Δlog10CFU≥3)的病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC值比较接近时说明该药可能为杀菌剂［４］。3．抗真菌药物最低有效浓度(minimumeffectiveconcentration，MEC):在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素类对丝状真菌的抗真菌活性［４］。４．防耐药突变浓度(mutantpreventionconcentration，MPC):是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。细菌耐药突变的自然发生频率为10-7~10-8，故需在接种菌量为1010CFU的琼脂平板上测定。当抗菌药物浓度≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力［４］。5．耐药突变选择窗(mutantselectionwindow，MSW):是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围(图1)，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(selectionindex，SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变;药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。6．抗生素后效应(post-antibioticeffect，PAE):PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。具体测定方法:将细菌短暂暴露于抗菌药物后，清除所有抗菌药物，测定细菌在恢复对数生长期与空白药物对照组比较，数量增加10倍所需的时间差。PAE的发生机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌生理功能缓慢恢复有关。PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌恢复再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用，故又称持续效应。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE;对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β-内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE［5］。图1耐药突变选择窗(MSW)示意图与抗细菌药物的PAE相对应，抗真菌药物与真菌