第五章-外周神经系统药物

第五章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs人民卫生出版社第五章外周神经系统药物局部麻醉药localanesthetics（略）组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs神经系统中枢神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传出神经：传出神经系统药概述传出神经运动神经—骨骼肌植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质去甲肾上腺素(NA)乙酰胆碱(Ach)递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。第五章外周神经系统药物抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs•乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。引言CH3COCH2CH2N(CH3)3O乙酰胆碱+乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡内。胆碱受体分类：•毒蕈碱乙酰胆碱受体：M受体；•烟碱乙酰胆碱受体：N受体。•拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。•抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。第一节拟胆碱药•分类:胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解一、直接拟胆碱药--胆碱受体激动剂•乙酰胆碱不能做为药物。因为•（1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用；•（2）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；CH3COCH2CH2N(CH3)3O乙酰胆碱+•（3）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。•因此，胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物。（一）乙酰胆碱分子结构分析：1.乙酰氧基部分2.亚乙基桥部分3.三甲铵基阳离子部分CH3COCH2CH2N(CH3)3O乙酰胆碱+OOH2NN(CH3)3+.Cl-氯贝胆碱•乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与受体的酯键部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。•临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造而得到的胆碱受体激动剂主要有：卡巴胆碱、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱等。OOH2NN(CH3)3+.Cl卡巴胆碱OOH3CN(CH3)3+.Cl-氯醋甲胆碱•氯贝胆碱为选择性的M受体激动剂，几乎没有N样作用。•对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响，•临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。•不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。OOH2NN(CH3)3+.Cl-氯贝胆碱毛果云香碱（Pilocarpine）•是从芸香科植物毛果芸香(PilocarpusJaborandi)的叶子中分离出的一种生物碱，也可用合成法制得。•结构中有两个手性碳原子，具有旋光性。OONNCH3CH2CH3HNO3.•毛果芸香碱（Pilocarpine，匹鲁卡品）为天然产物，是M1受体的部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂。•临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。OONNCH3CH2CH3HNO3.不稳定性：•五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，空间位阻较大，不甚稳定。在加热或碱中温热时可迅速发生差向异构化，生成无活性的异毛果云香碱，尤其在稀NaOH溶液中，可被水解开环，生成无活性的毛果云香碱钠而溶解。匹鲁卡品OONNCH3CH2CH3ONaONNCH3OHCH2CH3OONNCH3CH2CH3H2O/NaOH毛果芸香碱毛果芸香酸钠异毛果芸香碱差向异构化•1.氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。•2.氮原子上所连烃基为甲基。如以乙基取代则拟胆碱活性降低。•3.氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离，即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距5个原子会产生最大的活性。这一规律称为“5原子规则”。RCH2COOCH2CH2N酰基部分1,2-亚乙基季铵部分+αβ（二）M胆碱受体激动剂的构效关系P.86和P.85最下边RCH2COOCH2CH2N酰基部分1,2-亚乙基季铵部分+αβ•4.亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低(M作用降低的更多)。亚乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。•亚乙基上连上甲基，将会产生手性碳原子。不同构型的分子表现出的拟胆碱活性有极大的差异，说明配基与受体的结合具有空间特异性。构效关系OOH3CN(CH3)3+.Cl-氯醋甲胆碱（S构型有效）OOH2NN(CH3)3+.Cl卡巴胆碱RCH2COOCH2CH2N酰基部分1,2-亚乙基季铵部分+αβ5.酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如卡巴胆碱和氯贝胆碱。氨基甲酸酯不易被乙酰胆碱酯酶催化水解。构效关系OOH2NN(CH3)3+.Cl-氯贝胆碱二、间接拟胆碱药--乙酰胆碱酯酶抑制剂•作用机制：抑制突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱水平，达到治疗目的。抗胆碱酯酶药作用部位乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可逆的胆碱酯酶抑制剂N(CH3)3Br-+OCON(CH3)2溴新斯的明溴新斯的明（NeostigmineBromide）•溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵N(CH3)3Br-+OCON(CH3)2溴新斯的明的应用：•是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，不易通过血脑屏障。•临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。结构特点：•氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。•季铵盐的作用更为明显。•N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解，疗效较好。N(CH3)3Br-+OCON(CH3)2抗胆碱药•胆碱受体拮抗剂。从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。•它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。第二节抗胆碱药抗胆碱药分类•根据药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为：•M受体拮抗剂•N受体拮抗剂一、M胆碱受体拮抗剂•M受体拮抗剂能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。•临床上主要用于解痉，也可散瞳，扩张支气管。•临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托品为代表的颠茄生物碱。•对阿托品的结构改造和优化也得到了大量合成抗胆碱药。1.阿托品托品Tropine的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。托品酸的立体化学NOOCH3OHH*•天然：S-(-)-托品酸•托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。•左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。•左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大。•所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。茄科生物碱类中枢作用NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。•阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的化学结构非常相似，均是由二环氨基醇（亦称莨菪醇）和莨菪酸所成的酯，所不同的只是6、7位氧桥、6位羟基或莨菪酸α位羟基的有无。•东莨菪碱和樟柳碱的6、7位间有一个β取向的氧桥基团，山莨菪碱含有6β羟基，樟柳碱的莨菪酸部分多一个α位羟基。构效关系构效关系•当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作用；若环氧基开环，形成羟基，则由于极性较大，而使中枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样副作用强于阿托品。NCH3HOOHOHO氢溴酸东莨菪碱HBr.NCH3HOOOH*H2O..H2SO412_构效关系•将其环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸α位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。•这说明在东莨菪碱的托品酸α位，或在托品烷环上6位引入羟基均能减小中枢作用。•东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸α位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6β位多一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱）。构效关系•含季铵氮原子的药物如溴甲阿托品、异丙托溴铵、噻托溴铵、甲溴东莨菪碱、丁溴东莨菪碱和曲司氯铵等中枢作用很小。构效关系M胆碱受体拮抗剂的结构特征①分子具含氮正离子基团，与M受体负离子结合部位作用；②具有较大的阻断基团，与M受体上相应的亲脂性结合部位作用；③正电基团和阻断基团借连接链以合适的间距相连；环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力。NCH3HOOOH*H2O..H2SO412_药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能阿托品CH3COCH2CH2N(CH3)3O乙酰胆碱+二、N2受体拮抗剂(了解)•N2受体拮抗剂为神经肌肉阻断药。又称骨骼肌松弛药。右旋氯筒箭毒碱原将箭毒制成浸膏涂于箭头上，使中箭的动物四肢麻痹而就擒。用于全身麻醉的辅助药苯磺阿曲库铵（AtracuriumBesylate）•临床上用作全身麻醉辅助药，作用较强，约为氯筒箭毒碱的1.5倍，不良反应小。•分子中的2个季铵氮原子的β位上均有吸电子的酯基。第三节肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists肾上腺素能受体(AdrenergicReceptor)•肾上腺素受体，是能与去甲肾上腺素（NE，旧称NA）或肾上腺素（E，旧称AD）结合的受体的总称。内源性神经递质的生物合成HOCOOHNH2酪氨酸羟化酶HOHOCOOHNH2多巴脱羧酶HOHONH2HOHONH2OH苯乙醇胺-N-甲基转移酶HOHONHCH3OHL-酪氨酸左旋多巴去甲肾上腺素肾上腺素多巴胺-β-羟化酶多巴胺肾上腺素能药物(AdrenergicDrugs)•作用于肾上腺素能受体的药物。•分为拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。拟肾上腺素药物或称肾上腺素受体激动剂，是一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应，故又称拟交感作用药（或拟交感胺)。肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺HOHOCHCH2NHCH3OHHOHOCHCH2NH2OHHOHOCH2CH2NH2HOHOCHCH2NHCH(CH3)2OHHOHOCH2CH2NHCHCH2CH2OHCH3多巴酚丁胺异丙肾上腺素CHCH2NHCH3OHHO去氧肾上腺素间羟胺HOCHCHNH2CH3OH甲氧明CH3OOCH3CHCHNH2OHCH3了解CHCH2NHC(CH3)3OHHOHOCH2CHCH2NHC(CH3)3OHHOHOCHCH2NHC(CH3)3OHClH2NCl沙丁胺醇特布他林克仑特罗CHCH2NHC(CH3)3OHClH2NCF3CHCH2OHClNHCH(CH3)2马布特罗氯丙那林了解一、肾上腺素（Epinephrine）•（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚•内源性活性物质，能兴奋心脏，收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床上用于过敏性休克、心搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作。HOHONHCH3OHP.108肾上腺素的