第三章--外周神经系统用药物

第三章外周神经系统药物前言外周神经系统是由传入神经和传出神经组成。目前，临床上应用药物主要是影响传出神经系统功能，按其作用机理的不同，可以分为四类：拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。拟胆碱药物和抗胆碱药物作用于——胆碱受体（M、N受体）；拟肾上腺素药物和抗肾上腺素药物作用于——肾上腺素受体α和β；局麻药物作用于——组胺受体H1。组胺是一种重要的神经传递物质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理作用。目前已发现了三种组胺受体——H1、H2、H3受体。目前临床应用的抗变态反应药主要为H1受体拮抗剂，抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。局部麻醉药能在用药部位可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，是一类重要的外周神经系统用药。第一节拟胆碱药生物体内，乙酰胆碱是在突触前神经细胞内生物合成，是由丝氨酸脱羧酶、胆碱N-甲基转移酶、胆碱乙酰基转移酶催化下完成的，神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，从而产生效应。然后，乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸失活，胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再合成乙酰胆碱。乙酰胆碱的生物合成及其作用途径见下图:HONH2COOHHONH2HON+AcON+HAc突触前神经细胞突触后膜再摄取HON+脱羧一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体。位于副交感神经节后纤维所支配的感应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感，这部分受体称为M-胆碱受体；而位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感，这些受体称为N-胆碱受体。乙酰胆碱直接作用于M-受体和N-胆碱受体，分别产生M样作用和N-样作用。很明显，拟胆碱药在结构上应与乙酰胆碱非常相似。在乙酰胆碱结构上进行化学修饰合成拟胆碱药物，改造原则见拟乙酰胆碱药物的构效关系图。1、拟胆碱药物的构效关系AcON+以两个碳原子长度为最好若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用延长作用时间且N样作用大于M样作用带正电荷的氮是活性必需的若以其他正电荷基取代活性下降N上以甲基取代为最好若以氢或大基团取代则活性降低若为三个乙基则为抗胆碱药被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代N样作用大为减弱M样作用与乙酰胆碱相当2、拟胆碱药物构效关系分析1）N上取代基为H或大基团时，由于其正离子性较弱或被大基团屏蔽，与胆碱受体的作用差，故N上取代基以甲基为最好。2）N与O间距离，以两个碳原子间隔最好，这可能与受体中结合部位有关。3）N端有甲基取代时，可阻止胆碱酯酶的水解作用，延长作用时间。4）O端有甲基取代时，且N样作用大为降低，M样作用与乙酰胆碱相当。5）N被其他原子取代，形成的正离子，活性下降。6）乙酰基用苯甲酰基或丙酰基取代时，活性下降。3、常见胆碱受体激动剂ON+卡巴胆碱氯贝胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定NH2OON+NH2OHNNOHOHN+OOHHHNOOCl-4、代表性拟胆碱药物氯贝胆碱（Bethanecholchloride）化学名：（±）氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵（±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride临床应用：主要用于手术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代谢：在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。对AChE进行抑制，延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗乙酰胆碱酯酶药。氢溴酸加兰他敏是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗AChE作用。临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，由于加兰他敏易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层AChE，在有些国家已注册用于治疗老年性痴呆症。1、常见乙酰胆碱酯酶抑制剂ONOOHONN+OBr-N+ONOBr-N+ONOBr-HON+Br-NNH2ONNOOHClClClOOPO加兰他敏溴新斯的明溴吡斯的明苄吡溴铵溴化3-羟基苯基三甲铵他克林雷沃斯的明美曲磷脂2、以毒扁豆碱为基础的化学改造物毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。但因作用选择性低，毒性较大，现已少用。该化合物分子中由于不带有季铵离子，脂溶性较大，易于透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用，近来用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。在毒扁豆碱的结构基础上，引入季铵阳离子，降低其中枢作用，同时增加了它与胆碱酯酶受体的结合。同时将甲氨基甲酰氧基变为不易水解的N，N-二甲氨基甲酰氧基，所得到的结构修饰化合物溴新斯的明和溴吡斯的明疗效更好。另外，在增强胆碱能传递，治疗和减轻阿尔茨海默病（AD）的某些症状的不同治疗方法中，一直AChE是最成功的方法。因而开发了一些AD治疗药物，如他克林、多萘培齐、雷沃斯的明等。3、代表性药物举例溴新斯的明（NeostigmineBromide）化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵(3-[(dimethylamino)carbonyl]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide)临床应用：用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。代谢：口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲胺。由于溴新斯的明本身为乙酰胆碱酯酶的底物，故作用时间短，属于可逆性抑制剂。第二节抗胆碱药当乙酰胆碱量过大时，引起胆碱能神经过度兴奋造成病理状态，这时需用抗胆碱药进行治疗。目前临床上使用的抗胆碱药的作用是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互之间，即胆碱受体拮抗剂。按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为：1）M胆碱受体拮抗剂——可逆性地阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现一直腺体分泌，散大瞳孔，加速心跳，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于治疗消化性溃疡、散孔、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等；2）神经节阻断剂——在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经街中的传递，主要呈现降低血压的作用，临床上主要用于治疗重症高血压；3）神经肌肉阻断剂——与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床用作麻醉辅助药，与全身麻醉药配合使用可减少全身麻醉药的用量，在较浅的全盛麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂这类药物主要是从茄科植物中提取的生物碱，其作用是阻断胆碱受体与乙酰胆碱的结合。代表性的药物有硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、甲溴东莨菪碱等。结构如下：NOOHOH2SO4.H2ONOOHBr.3H2OOHONOOROHONOOHOOHOHBrR=CH3R=C2H5R=C4H9NOOHO硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱甲溴东莨菪碱氧托溴铵丁溴东莨菪碱氢溴酸樟柳碱后马托品Br-代表性药物举例1）硫酸阿托品（AtropineSulfate）化学名：α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]-3-辛酯硫酸盐一水合物（α-（Hydroxymethyl)benzeneaceticacidu(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3ylestersulfatemonohydrate)临床应用：具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性。在阿托品的N上带上甲基得到的甲溴阿托品，主要用于胃及十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等；N上带有异丙基的异丙托溴铵松弛支气管平滑肌作用较强，制成气雾剂，用于防治支气管哮喘和喘息型慢性支气管炎。2）氢溴酸山莨菪碱（AnisodamineHydrobromide）化学名：α(S)-(羟甲基)苯乙酸6β-羟基-1αH，5αH-8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]-3α-辛醇酯氢溴酸盐α(S)-(Hydroxymethyl)benzeneacetic6β-hydroxy-1H,5αH-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]-octan-3α-olesterhydrobromide比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的结构，可以看出它们的差异在于6，7位氧桥和6-位或莨菪酸α-位羟基的有无，而这些结构的存在与否，对药物的中枢作用有很大影响。氧桥的存在使亲脂性增加，中枢作用增大；而羟基的存在则使亲水性增加，中枢作用减弱。NOOHOHOHBr二、合成M胆碱受体拮抗剂1、合成的M胆碱受体拮抗剂应具有以下的基本结构：根据天然产物生物碱的结构分析，M受体拮抗剂与胆碱受体M之间应存在以下构效关系：1）在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂与此相对应的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或VandeWalls力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，特别是当两者不同时活性更好。R1和R2也可稠合为三元氧蒽环。但当环太大时，由于空间位阻的缘故，使得化合物无活性。2）R2可以膸H、OH、CH2OH或CONH2等。当其为OH或CH2OH时，由于可与受体形成氢键，增加了与受体的作用，抗胆碱能力强。3）X一般为酯键-COO-，但酯键并非是抗胆碱活性所必需的。X可以为O或去掉。当X为非酯键时，由于疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药。4）环取代到氨基N之间的距离，以n=2为最好，当n大于4时活性降低或消失。5）氨基一般为季铵盐或叔胺，能形成正离子，与受体间形成离子键作用。N上取代基一般为甲、乙、丙基等小基团为好，基团太大阻碍其与受体间的相互作用。N(CH2)n-X-C(R1R2R3)2、临床应用合成M胆碱受体拮抗剂1）药物结构OON+OBr-OHON+OBr-OHON+OBr-ONOHNOHNOHNOOHONOOHON+Br-OOHON+Br-OOHONNHClHNNSNOONHNNNOON哌仑西平替仑西平克利溴铵盐酸羟苄利明甲溴贝那替嗪盐酸贝那替嗪比哌立登丙环定盐酸苯海索奥芬那君格隆溴铵奥分溴铵溴丙胺太林2）药物的作用特点溴丙胺太林（别名：普鲁本辛）——较强的外周抗胆大碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。格隆溴铵（别名：胃长宁）、奥芬溴铵（别名：安胃灵）——用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛。枸橼酸奥芬那君、盐酸苯海索、丙环定和比哌立登——属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。枸橼酸奥芬那君、盐酸苯海索、丙环定、比哌立登、盐酸贝那替嗪（别名：胃复康）、甲溴贝那替嗪（别名：服止宁）、克利溴铵、盐酸羟苄利明——用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡等。哌仑西平、替仑西平——能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。三、N胆碱受体拮抗剂N胆碱受体可分为N1和N2两种亚型，其中神经节N1亚型受体拮抗剂的作用是作为降压药；神经肌肉接头处N2亚型受体拮抗剂可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉。按照神经肌肉阻断剂的作用机制可分为非去极化型和去极化型两类。其中非去极化型肌松药在使用时比较安全，故临床上常使用该类药。去极化型肌松药中较好的为氯琥珀胆碱，它起效快，容易被酶分解失活，作用时间短仅2min，易于控制，适合于作气管插入术和缓解破伤风的肌肉痉挛。具有非去极化型和去极化型肌松药特点的药物，如溴己氨胆碱，刚开始发挥短时间的去极化作用，维持几分钟，然后产生较长时间的非去极化作用，维持30~40min，适合于作大手术。目前，临床上应用的非去极化肌松药有：大环类——右旋氯筒箭毒碱、粉肌松、傣肌松、毒马钱碱、阿库氯铵等。开环类——苯磺阿曲库铵、多库氯铵、米库氯铵。甾体类——泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵。构效关系分析从目前临床应用的肌松药结构分析，可得出如下构效关系：1