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耐药--穷途末路的抗生素及后抗生素时代的到来梁起芳.呼吸科1什么是抗生素？抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外，还有完全用人工合成或部分人工合成的。抗生素药物2上世纪初，在各种疾病的威胁下，拥有一种能够战胜细菌感染的药物曾经是全人类共同的梦想。1928年的一天，英国科学家弗莱明在实验室发现了能杀死致命细菌的青霉素，并将它命名为“盘尼西林”。1、人类治疗细菌性感染的第一个武器——青霉素3二战期间，青霉素是非常稀罕和昂贵的药品，英国首相邱吉尔曾颁令“青霉素必须给最好的军队使用”。青霉素在当时没有显示任何明显的副作用。2、第二种神奇无比的抗生素--链霉素1943年美国S.A.瓦克斯曼从链霉菌中分离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。四环素类、氯霉素类、喹诺酮类、硝基咪唑类等等白喉、猩红热、肺病、梅毒等全部被抗生素打败3、各种抗生素层出不穷地出现道高一尺魔高一丈正是滥用抗生素的结果抗生素的效用为什么越来越低？人们滥用抗生素治病畜牧业用抗生素防病治病，促进生长大量抗生素的使用，且开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，人类将要进入“后抗生素时代”。所谓后抗生素时代，是指当今有越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，严重威胁了人们的生存和健康，全球将面临药品无效，好像又回到了以前没有抗生素的时代一样。尽管实际上，目前的现状还没有到真正意义上无抗生素可用的“后抗生素时代”，但业内已经把现在这个时代称为“后抗生素时代”，所以我们更愿意用这个词来时刻提醒这场人类与细菌的战争。1、人类长期使用抗生素迅速杀灭了不耐药菌株而使得具有抗药性的菌株存活下来，其后代仍为抗药性菌株．这就人为加大了自然界抗药细菌的数量和存活比例。2、抗生素的使用也会导致原本不具耐药性的菌株产生耐药性突变，成为耐药性的菌株。细菌耐药性如何增强？*要解决细菌耐药性的问题，实际上只有两条路，一是合理规范使用抗生素，二是新的敏感的抗生素的研发。*一种抗生素的开发、研制到临床使用和推广需要20～30年的时间，而耐药菌的产生只需要1~2年。然而非常困难3那么，我们如何合理使用抗生素？如何应对耐药？我们应该加强学习；约束自己；推广抗生素知识！1.各类抗生素的作用机制；2.抗生素的适用症；3.抗生素的耐药机制；4.细菌的特点；5.抗生素的精准使用：剂量，频率，速度，联合等；6.抗生素的禁忌症；......抗生素药物分类（按功能）繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂青霉素类，头孢氨基糖四环素类，如磺胺药菌素类，-内酰甙类，氯霉素，类，环丝胺酶抑制剂，单多粘菌大环内酯氨酸等环类，头霉素类素类类，林可衍生物，青酶烯霉素类等类，头孢烯类，磷霉素，多肽类长半衰期的抗菌药头孢三嗪：6-8h罗红霉素：11.9h阿齐霉素：41h培氟沙星：7.5-11h洛美沙星：6.81-7.45h氟罗沙星：10h1-2次/天给药即可抗菌药物－按杀菌活性分类时间依赖型抗生素抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。时间相关性抗菌药物：时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物浓度依赖型抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，抗生抗菌后效应（PAE），而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、天然大环内酯类糖肽类、阿奇霉素、利奈唑胺主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC和AUCMIC主要参数TMIC,,PAE，T1/2AUC/MIC浓度依赖性抗生素--结构分类抗生素-不同部位分布特点胃肠浓度高的药—萘啶青霉素，氨基糖甙类骨组织浓度高的药—氯霉素，林可霉素，头孢孟多肝胆汁中浓度高的药—菌必治，哌拉西林，头孢派酮，盖保世灵尿液浓度高的药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治，头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙类，万古霉素，氟康唑等抗生素药物作用部位及机制作用部位机制抗菌药物主要靶位细胞壁阻断细胞壁合成青霉素类头孢菌素类转肽酶转肽酶核糖体阻止核糖体蛋白合成糖肽类磷霉素类环丝氨酸杆菌肽氯霉素类大环内脂类林可霉素类四环素类氨基糖甙类乙酰-D-丙氨酰-丙氨酸多聚酶丙酮酸UDP-NAG转移酶丙氨酸消旋酶/合成酶异丙基磷酸酶肽链转移酶转位酶肽链转移酶伸长因子G核糖体亚基A位核酸阻断DNA,RNA合成喹诺酮类利福霉素类呋喃类初始合成阶段和转运过程DNA旋转酶RNA聚合酶DNA支架结构细胞膜叶酸合成影响细胞浆膜通透性影响叶酸代谢多粘菌素磺胺类甲氧苄胺嘧啶DNA支架结构磷脂二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶尽管我们有如此居多的抗生素；1234结构多作用途径多分布浓度多联合种类多但是--细菌耐药还是匆匆到来！40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素-内酰胺类抗生素广泛应用于临床60年代分离出第一例-内酰胺酶发现越来越多的针对各种抗生素的耐药菌对抗耐药的新药不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发细菌耐药--全球性难题1920～1960年G+菌葡萄球菌链球菌1960～1970年G-菌铜绿假单胞等70年代末～今G+G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌PRP耐青霉素肺炎链球菌ESBLs超广谱β-内酰胺酶（G-）IB诱导性β-内酰胺酶（G-）临床常见耐药菌变迁近年来临床上发现耐药细菌变迁：A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播；C．耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现；D．超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌显著增多肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等E．头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。F．MDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。4不规范的给药方式给临床带来的危害临床不规范的给药方式将导致•药物浓度长时间低于细菌MIC值•细菌不能彻底清除•可能有助于耐药细菌的产生细菌学治愈:•97%临床治愈•临床感染的症状与体症迅速消退•防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范的给药方式--足量抗生素治疗的结果敏感菌耐药菌TMIC40-50%细菌学治疗失败：•63%临床治愈•临床的症状与体症消退缓慢•临床治疗失败的危险性•增加临床并发症的危险•耐药菌的产生•耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式--不足量抗生素治疗的结果TMIC30-40%临床显效不等于细菌学治愈耐药性---是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。（固有耐药性/获得耐药性）什么是耐药？5耐药性的程度：以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。耐药机制有关抗菌药物产生的主要细菌产生各种灭活酶β-内酰胺酶β-内酰胺类GNR、葡萄球菌、淋球菌氨基糖苷钝化酶氨基糖苷类GNR、葡萄球菌、肠球菌氯霉素乙酰转移酶氯霉素GNR、葡萄球菌靶位改变PBPs改变β-内酰胺类MRSA、PRSPDNA旋转酶改变喹诺酮类GNRRNA多聚酶改变利福平GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌合成D丙氨酸D-乳酸，阻结合万古霉素VRE泵出增多β-内酰胺类GNR、葡萄球菌、链球菌、喹诺酮类支原体膜通透性减少喹诺酮类GNR氨基糖苷类生物膜形成多数抗菌药铜绿假单胞菌等什麽是ESBLs？ESBLs是超广谱B-内酰胺酶；革兰阴性需氧菌产生；多为质粒介导；灭活青霉素类，头孢菌素类,单环B-内酰胺类；一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制；通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类；在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶；01世界ESBL基因型已经发现了150多种02中国ESBL的主要基因型北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22针对性系统性时效性经济性ESBLs--超广谱B-内酰胺酶2易感ESBL阳性菌的危险因素*ICU*使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素*侵入性操作*长期或预防性使用抗生素史*长期住院ESBL(＋)菌株的治疗建议加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦头霉素类：头孢美唑，头孢米诺严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率80%。喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类：阿米卡星•AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类头霉素类1,2,3代头孢菌素类单环类加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。什么是AmpC酶？绿脓杆菌药物渗透屏障耐药1.天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍：2.外膜蛋白高频突变，抗生素屏障;3.多药泵出系统，至少有17种多药泵；绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制•产生多种B-内酰胺酶；•产广谱酶:•产ESBLs：OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-•28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-•2a、SHV-5头孢菌素酶：ACE1-4,AmpC碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等铜绿假单胞菌经验治疗建议败血症、肺炎、腹腔感染、尿道感染头孢吡肟或头孢哌酮-舒巴坦或哌拉西林－他唑巴坦或头孢他啶，头孢哌酮或哌拉西林或亚胺培南，美罗培南或氨曲南环丙沙星，左氧氟沙星对肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属治疗建议•产诱导型AmpC酶：头孢吡肟,头孢哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,•头孢他啶,碳青酶烯类.氟喹诺酮类；•产结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类；•产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,•头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮；•产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类•或联合阿米卡星；面对如此繁杂的细菌耐药，我们应该有什么临床对策？5－寻找新的抗感染药物-新药越来越少－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响－加强抗感染药物的临床管理-分级和分线－合理使用抗感染药物－减少抗生素选择性压力－加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播细菌耐药的临床对策合理安全选择抗生素刻不容缓有效经济合理使用抗生素的概念抗生素使用•往往需要先治疗再诊断误区：1.发热患者肯定存在感染，应使用抗生素；2.血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素；3.只要有炎症，就应使用抗生素；4.某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素；5.使用激素患者，应使用抗生素抗生素选用时应考虑•选择的抗生素应覆盖常见病原菌•不同部位的常见病原差别•不同地区与不同年代的耐药性变迁•患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等）•价格低,毒性小•良好大的药代动力学特性•青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等抗菌药物使用的“3R原则”1.恰当的时机感染或合并急性感染占就诊病因的第一位。尽早给予抗菌药物治疗是挽救患者生命的有效手段。2.合适的患者老年患者选药：尽量选用杀菌剂如β-内酰胺类、磷霉素等。使用剂量宜偏小，大剂量青霉素易致青霉素脑病。氨基糖苷类易致耳聋、肾功能损伤,应谨慎使用新生患儿：β-内酰胺类抗生素；青霉素过敏者可选用大环内酯类；慎用氨基糖苷类、不用氯霉素、磺胺药。3.正确使用抗菌药物•按照病原菌、感染部位、感染严重程度、当地细菌培养和药敏结果、药物的抗菌谱及抗菌药物PK/PD特点选择用