免疫缺陷病-2013

BubbleBoyDisease(泡泡男孩)他为什么生活在泡泡里？他患的是什么病？病因是什么？有哪些临床特点？发病机制是什么？诊断步骤有哪些？有治疗措施吗？免疫缺陷病ImmunodeficiencyDisease中南大学湘雅医院儿科黄榕目的和要求掌握免疫缺陷病的诊断步骤和方法熟悉小儿原发性免疫缺陷病的分类和治疗熟悉几种常见的小儿原发性免疫缺陷病的临床表现了解小儿免疫系统发育与特点免疫(immune)：机体的生理性保护机制。本质为识别自己、排斥异已。概述正常过低过高免疫防御抵御病原微生反复感染变态反应物和毒素侵袭免疫缺陷自身稳定清除衰老、死—自身免疫病亡和损伤的细胞免疫监视识别和清除发生肿瘤突变的细胞Summarize概述免疫器官中枢:胸腺,骨髓。是免疫细胞分化成熟的部位周围：脾脏，全身淋巴结，粘膜淋巴组织成熟T、B淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所免疫细胞：造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等细胞膜分子（如BCR和TCR、MHC及共刺激分子CD40-CD40配体和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如Ig、补体、各种细胞因子）和趋化因子（粘附分子及其受体）等。免疫分子：PTTThymusEpiSCSLPreBCFURBCPletPMNM￠IL-10BIgMPlasmaIgMBBBPlasmaPlasmaPlasmaIgGIgAIgEIgGIgAIgE免疫系统的发育CD4+CD8+TH1TH2IFN-r+IL-4IL-5IL-6IL-8BC+CTLNKIL-2CTLSC：造血干细胞SL：淋巴干细胞CFU：集落形成单位PreB：原B细胞Thymus:胸腺Epi：上皮细胞PT：前T细胞CTL：细胞毒性T细胞BMCD19/20免疫反应IL-12CD4TCellTh1Th2Th0AgIL-1IL-4APCMHCTCRDCIIL-1,IL-2,TNF-IL-12etcCell-mediatedimmunityBcellIL-4,IL-5,etc“HELP”HumoralimmunityAbIL-2,IFN-“HELP”CD8TCellIL-2MacrophageIFN-NKcellIL-2,IFN-IFN-免疫反应小儿免疫系统发育特点小儿的免疫器官和免疫细胞相当成熟;免疫功能较成人低，主要是未接触抗原，尚未建立免疫记忆，是免疫系统“无经验（naïve）”之故。小儿免疫状况与成人明显不同，使儿童疾病具有其特殊性。单核巨噬细胞细胞数量无差异趋化、抗原递呈功能相对较弱缺乏辅助因子中性粒细胞趋化呑噬杀菌暂时低下,易发生化脓性感染小儿免疫系统发育特点（一）Tcellandcytokines（占外周淋巴细胞80%）Th2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病Th2占优势，有利于避免母子免疫排斥反应Bcellandantibody胎儿和新生儿有产生IgM的B细胞有效的IgG抗体应答在生后3个月后婴儿期各类的Ig产生能力均不足约2岁时CD4/CD8及Th1、Th2的CK达成人水平CD4/CD8比例高，CTL活性不足，易感染小儿免疫系统发育特点（二）NK和ADCC，活性低IgIgG唯一可经过胎盘的IgIgG1、IgG2、IgG3和IgG4组成。IgG1占70%IgG3-6月达最低点，１岁为60%，8-12岁达成人水平IgM胎儿可产生IgM，脐血IgM水平升高提示宫内感染3-4月达成人50%，1-3岁达成人的70%低IgM，导致易患G-菌感染IgA1岁为成人的20%，其中分泌型IgA新生儿期测不出，1岁仅为成人的3%，12岁达成人水平分泌型IgA低下易患呼吸道、消化道及尿路感染小儿免疫系统发育特点（三）IgD含量极少，生物学功能不清楚含量极少，生后可从母乳中获取部分IgE，自身有一定的合成能力。IgE免疫球蛋白G的个体发育免疫球蛋白的个体发育补体系统和其他免疫分子各补体成分均低于成人补体旁路能力约为成人的49%-65%其他免疫分子：甘露糖结合素DefinitionID是指因免疫细胞和免疫分子发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。Clinicalfeature易反复发生严重感染、自身免疫性疾病、过敏性疾病和肿瘤。免疫缺陷病(Immunodeficiencydisease,ID)免疫缺陷病的分类原发性免疫缺陷病(Primaryimmunodeficiencydisease,PID)：由于遗传因素如基因突变(mutation)、缺失（deletion）等所致的免疫缺陷病。继发性免疫缺陷病(Secondaryimmunodeficiencydisease,SID)：后天因素（理化因素、感染因素、营养因素、疾病因素、生理发育不成熟、老年退化等）所致的免疫功能损害。获得性免疫缺陷综合征（Acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS）：由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致原发性免疫缺陷病Primaryimmunodeficiencydisease,PIDPID自1952年发现首例病例以来，已发现200多个病种，其中150余种已明确致病基因。发病率为1:10000。PID以细胞、分子遗传学为基础进行命名和分类，目前共分为8大类（WHO2009版）。原发性免疫缺陷病一个基因突变一个蛋白质（酶）缺失一种原发性免疫缺陷病(基因型-临床表型）PID分类（WHO2009版）:T细胞和B细胞联合免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷病其他已明确临床（基因表型）的免疫缺陷综合征免疫调节失衡性疾病先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷天然免疫缺陷自身炎症反应性疾病补体缺陷原发性免疫缺陷病的分类（09版），中国实用儿科杂志，2011，26(11)：812-81650%10%20%18%2%抗体缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞、粒细胞缺陷补体缺陷根据日本和瑞士的资料（1988年）：在PID中全部原发性免疫缺陷病中约80%存在抗体缺陷严重联合免疫缺陷病(1)1、Ｔ-B+（Tdeficiency，Bnormal）SCID（1）X-LinkedＴ-B+SCID（2）AR(Autosomerecessive)Ｔ-B+SCIDSevereCombinedImmunodeficiency,SCID由于C基因突变或是细胞内激酶Jak3基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数患儿死于婴儿期。2、Ｔ-B-（T,Bdeficiency）SCID（1）RAG(recombinaseactivatinggene)1and/or2deficiencyＴ-B-SCID:Tcellunderdevelopment（2）ADA（腺甘脱氨酶）deficiencyＴ-B-SCID（3）淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍3、PNP(嘌呤核苷磷酸化酶)deficiencydGTPdamageTcells严重联合免疫缺陷病(2)严重联合免疫缺陷病(3)多数患儿早年发生感染，极少数在年长儿或成年发病，症状也较轻。严重联合免疫缺陷病(4)4、Omenn综合症AR,RAG1/2基因突变导致部分V(D)J重组过程异常引起的。临床表现：早期即可出现表皮剥脱的红皮病、长期腹泻、淋巴结病、中耳炎、肝脾肿大，反复严重感染。实验室检查：嗜酸性粒细胞增多，血清IgE水平升高不同类型的RAG1和RAG2基因突变会不同程度和不同方式的影响V(D)J重组过程，从而呈现出不同的表型。RAG1和RAG2基因的无义突变会导致T-B-SCID，至少1个基因有错义突变会导致典型的Omenn综合征。Omenn综合征患儿外周血中的B淋巴细胞非常少甚至缺失，而大量的活化和寡克隆的T细胞存在于外周血中，并且渗入皮肤、肝脏、脾脏、肠壁中，引起类似移植物-宿主反应疾病。SCIDIgBCTCgeneticsmanifestationＴ-B+SCID①X-linked↓→/↓↓↓XLvariouskindsofinfectionsGVHR②AR↓→/↓↓↓ARsameasaboveＴ-B-SCID①RAG↓↓↓↓↓ARrecurrentinfection②OmennIgE↑IgG,A,M↓→ARsimilarlyGVHR③PNPD→/↓→↘ARdamageofNSImmuno-anemiaCombinedimmunodeficiencydiseaseX-linkedHyperIgMsyndrome(XHIM)（1）IgMincreased（2）TheotherIg(IgG,A,E)decreased(3)infection,N,Pt↓,hemolyticanemia免疫球蛋白类别转换(immunoglobulinclassswitchrecombination,IgCSR)障碍抗体缺陷为主的免疫缺陷病(1)1、X连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinaemia,XLA）Bruton酪氨酸激酶（tyrosinekininase）基因(btk)突变或缺失所致。前BBIgM、IgG和IgA均明显下降或缺如,特异性抗体水平低下。主要临床表现为反复化脓性感染和肠道病毒感染2、常见变异型免疫缺陷病（commonvariableimmunodeficiency,CVID）病因不明，遗传方式不定。临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，肺炎，胃肠道感染和肠病毒性脑炎血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低。CD4+/CD8+比率下降可能是T细胞功能异常，不能提供有效的辅助信息。诊断需排除其他原发性免疫缺陷病抗体缺陷为主的免疫缺陷病(2)3、选择性IgA缺陷（selectionIgAdeficiency）常伴有IgG2缺陷。TGF-1不足或Th细胞功能异常4、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(infantstransienthypogammaglobulinemia)：可能存在细胞因子产生障碍或B细胞对细胞因子反应异常。自行合成Ig时间推迟，3岁后逐渐回升抗体缺陷为主的免疫缺陷病(3)抗体缺陷为主的免疫缺陷病(4)XLHM抗体缺陷为主的免疫缺陷病(5)IgBCgeneticsmanifestationsXLA↓↓↓↓XL6月~1岁以后易细菌感染选择性IgGIgG↓/不成熟不明感染亚类缺陷亚类↓CVID↓↓→/↓不明发生在年长儿，反复感染，自身免疫病和恶性肿瘤发生率高IgA缺陷IgA/IgA2↓→/sIgA↓各异呼吸道或消化道感染,自身免疫病其他已明确临床（基因表型）的免疫缺陷综合征1、湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-AldrichSyndrome，WAS）：WAS基因突变引起。早期出生后即有出血倾向，婴幼儿期表现为湿疹，反复感染和血小板减少。免疫功能进行性降低：IgM下降，L减少，细胞免疫功能障碍。2、毛细血管扩张性共济失调综合征（Ataxia-telangiectasia,AT）：AR。胸腺和外周淋巴组织发育不良，表现为联合免疫缺陷、小脑共济失调和毛细血管扩张。3、胸腺发育不良综合征（Digeorgesyndrome）：面部异常、胸腺发育不良、先心病、腭裂和低钙血症。图1AB图2胸腺发育不良综合征（Digeorgesyndrome）特殊面容：鱼状唇、眼间距宽和耳朵位置偏低先天性吞噬细胞数量和功能缺陷(1)周期性中性粒细胞减少(2)白细胞黏附分子缺陷(3)慢性肉芽肿病（ChronicGrannlomatousDisease,CGD）XL，细胞色素b-β亚单位（CYBB）基因突变，中性粒细胞、单核细胞杀伤功能受损，导致严重感染及伴全身性肉芽肿和反应性高丙种球蛋白血症。AR，包括3种类型，分别为细胞色素b-α亚单位（CYBA）、中性粒细胞浆因子（NCF）1、NCF2基因突变，导致中性粒细胞、单核细胞杀伤功能受损。肉芽肿(granuloma)呼吸暴发过程中的电子传输链受阻、影响对被吞噬微生物的杀伤和消化。这种情况使吞噬细胞不能发挥抗感染作用,反而成了微生物躲避抗体和补体杀伤作用的“避风港”。免疫缺陷伴色素减褪Chediak-Hig