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新型抗凝药物的临床应用静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE），是继急性冠脉综合征和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。背景知识背景知识国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。美国胸科医师协会（ACCP）2004年发布了第7版《抗栓与溶栓治疗循证指南》；中国也先后发布了“肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南”与“中国骨科大手术深静脉血栓形成预防专家建议”。高凝状态恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症血管壁损伤创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管循环淤滞房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用VTE发生的危险因素IIaCa2+VIIIVIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+IIaXaVVaCa2+正常凝血过程（瀑布学说）PF3（磷脂）凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白[内源性途径]胶原等带负电荷表面HMWKKXIIXIIa[外源性途径]组织损伤释放组织因子（III）XIXIaIIa、IXaXIIa、KIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa参加因子：XXaVIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3Ca2+IIaHMWKPKK凝血因子同义名称生理作用病理表现Ⅰ纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长Ⅲ组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长Ⅴ易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子ⅤⅦ前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病Ⅸ血浆凝血活素成分同上缺乏时患血友病乙Ⅹ斯多特－拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏时患血友病丙Ⅻ接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成各种凝血因子的生理作用及病理表现小结一1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称。2、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。3、主要凝血因子包括参与内源途径的凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅷ，外源途径的Ⅶ、Ⅲ（组织因子TF）、Ⅸ因子，共同途径的Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ、ⅩⅢ因子，以及参与所有途经的Ⅳ因子即Ca2+。4、辅助凝血因子包括Fitzgerald因子、Fletcher因子（激肽释放酶原)，以及von-Willebrand因子（血管性假血友病因子）。小结二1、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。2、启动因素激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效应反应链。3、内源性凝血途径由血管受损内膜下胶原纤维或玻璃其他带负电荷的异物表面激活Ⅻ因子启动；外源性凝血途径由损伤组织释放的因子Ⅲ启动；共同凝血途径从Ⅹa因子起始。新的凝血机制观点1、内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ形成的复合物可直接激活Ⅸ因子，从而代替了Ⅺ和Ⅻa因子的功能。2、细胞的血液凝固模型研究表明：因子Ⅸa/Ⅷa激活Ⅹ因子的能力是TF/Ⅶa的50倍，因此，在TF介导的Ⅱa因子形成过程中，Ⅸ因子可能处于中枢地位。3、Ⅻ因子的裂解产物和Ⅸa因子也能激活外源性的因子Ⅶ。4、凝血酶除促进纤维蛋白形成外，还通过激活血小板蛋白酶激活受体信号转导通路，激活血小板，促使血小板α颗粒释放Ⅴ因子，还提供血小板因子3反应表面，中和肝素，Ⅱa还可激活Ⅴ、Ⅷ放大因子，激活Ⅺa因子，催化Ⅱ因子加速自身Ⅱa因子形成等，因此，在新的凝血机制观点中，PLT与Ⅱa因子的作用地位得到加强。5、Ⅻa因子不参与生理、病理性血栓形成，但参与接触性（异物）血栓形成。凝血级联反应与凝血机制小结内源性凝血途径：血液在试管内的自然凝固、血管支架、人工心脏瓣膜、动脉粥样斑块、体外循环，以及内置导管引起的血栓形成。外源性凝血途径：感染、内毒素血症、缺血缺氧等血管内膜损伤，以及生理性止血过程。活化部分凝血活酶时间试剂引起的是内源性凝血途径。凝血酶原时间试剂引起的是外源性凝血途径。凝血酶时间试剂引起的是共同凝血途径。抗凝药物的发展简史Alban.EurJClinInvest2005有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在DTIs,directthrombininhibitorsATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200830年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系大学生McLeanJ发现的，1937年由加拿大BestCH与MurrayG首次应用于临床。肝素1、肝素平均相对分子质量15000，对Ⅹa因子与IIa因子的作用强度比为1∶1。2、普通肝素可与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）分子中的赖氨酸残基结合而改变其构型，变构后的AT-Ⅲ可与凝血因子Ⅱａ、Ⅸａ、Ⅹa、Ⅺａ、Ⅻａ结合成复合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素对凝血的3个阶段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用。普通肝素激活PLT作用较强，能被血小板因子4（PF4）中和，需根据体重调整剂量。4、普通肝素的主要不良反应是出血，肝素诱导的血小板减少症，还有骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多。16普通肝素并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200840年代华法林进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s华法林1、华法林为维生素Ｋ拮抗剂，1939年由LinkKP发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90％与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。华法林—抗凝机制华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围INR2.0～3.0，目标值2.5预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤INR2.5～3.5，目标值3.0机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR2.0～3.0，目标值2.5主动脉双叶机械性瓣膜药效及药动学胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%剂量调整用药第3天测定INR：若INR1.5，应增加0.5mg/d；若INR1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。抗凝强度监测监测指标：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间(PT)监测频率：第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。不良反应本药治疗窗很窄，在使用过程中常发生不良反应常见的不良发应是出血，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗INR增高或发生出血性并发症的处理禁忌证下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压≥160/100mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）妊娠；7）其他出血性疾病。应用口服抗凝药物时出血风险的评估华法林并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200880年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s低分子质量肝素1、1976年Johnson发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000为低相对分子质量肝素）。2、与AT-Ⅲ特异结合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相对分子质量肝素对Ⅹa与Ⅱa因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗Ⅱa因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为3～5h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。普通肝素VS低分子肝素UFHLMWH分