抗凝药物的临床应用

抗凝药物的临床应用青岛大学医学院附属医院滕继军名词释义抗栓：预防血栓形成，包括抗凝和抗血小板治疗。抗凝：肝素、低分子肝素、华法令等抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等溶栓：溶解血栓，治疗血栓性疾病，包括尿激酶、rtPA等。应用科室神经内科：心内科：血管外科：骨科：心外科：妇科：……..临床应用治疗和预防血栓性疾病：动脉血栓静脉血栓并发症的防治：外科手术介入手术治疗凝血异常的疾病凝血及血栓形成机制内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂。未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370血栓形成由外源性途径开始内源性途径外源性途径DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832IIa因子在凝血机制中的作用内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48凝血因子同义名称生理作用病理表现Ⅰ纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长Ⅲ组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长Ⅴ易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子ⅤⅦ前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病Ⅸ血浆凝血活素成分同上缺乏时患血友病乙Ⅹ斯多特－拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏时患血友病丙Ⅻ接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成各种凝血因子的生理作用及病理表现小结血栓形成与内皮损伤有关IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径XII因子参与接触性血栓形成常用抗凝药物及抗凝机制三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S抗凝药物的发展简史Alban.EurJClinInvest2005有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在DTIs,directthrombininhibitors抗凝药物的发展及作用位点ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s肝素普通肝素（heparin）是一种硫酸化的糖胺聚糖。平均分子量约为15000（3000-30000）道尔顿左右；带大量阴电荷，呈强酸性。静脉注射入血循环后与抗凝血酶（AT，Antithrombin）结合，介导AT对凝血酶、Ⅹa、Ⅸa的抑制。在高浓度下，可介导血浆肝素辅因子-Ⅱ（HC-Ⅱ）对凝血酶的抑制。肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1IU/ml时的抗IIa活性00.20.40.60.8117253600420045006000675015000GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–962普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性肝素类药物作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175肝素的体内过程不易通过生物膜屏障，口服不吸收，也不进入胎盘和乳汁。皮下注射，血浆浓度较低。肌内注射，局部可发生血肿，应避免应用。一般连续或间断静脉注射。在肝内被破坏，以原形经尿排泄者极少。常用剂量下，静脉注射的抗凝活性的半衰期约为1～2小时。适应证-预防预防手术后并发静脉血栓形成和肺栓塞，如长期卧床、循环障碍、有高凝状态（血小板聚集性增高、凝血因子增高、抗凝因子减少、纤溶活性减弱、血粘度增高等）。体外循环、心脏直视手术、人工肾血液透析时均需要用肝素预防直液在管道内凝固。适应证-预防肝素是外科医生首选的抗凝药物，因它的作用快且稳定，消失快，又能用比较简单的方法予以控制。因而在血管外科中，为了防止血栓形成，选用肝素作为短程疗法。冠状动脉旁路移植术，显徽外科如断肢或断指再植等，都需要应用肝素抗凝，保证血管腔内不形成血栓，保持血流通畅，这是手术成功与否的关键问题之一。在血管外科手术时，肝素不仅可全身应用，更重要的是局部应用肝素盐水溶液，冲洗管腔，使管腔通畅。适应证-治疗血管疾病如静脉血栓形成、动脉栓塞、肺栓塞等。各种原因所引起的弥散性血管内凝血，一般也用肝素；其他疾病：如快速进行性肾小球肾炎、急性心肌梗死、脑血栓形成等。禁忌证有些外科手术后，若因肝素引起出血，容易致命，如脑外科手术；有活动性溃疡病、严重高血压、脑溢血者；出血性疾病或有出血倾向者；严重心、肾、肝功能不全或有恶病质者；妊娠和产后；活动性肺结核，尤其是并发空洞者；有细菌性心内膜炎者。疗程肝素疗法的疗程一般不宜过长。预防用肝素，5～7天，如需要长期抗凝预防，则宜过渡到口服抗凝药。治疗用肝素也不宜超过7～10天。血透用肝素防栓，宜在透析结束前30～60分钟停止用药。监测活化部分凝血活酶时间（APTT），意义与凝血时间相同，但较后者敏感，正常32～43秒。使用肝素时APTT不应超过正常的1.5～2.5倍。肝素治疗的不良反应剂量不易掌握，过量可引起自发性出血。应用时需监测APTT。由于肝素能促进血小板聚集，约1/4患者应用肝素后可发生短暂和轻度血小板缺乏症。极少数患者由于体内形成肝素依赖性的血小板抗体，可发生严重血小板缺乏症（血栓性血小板减少），应经常查血小板计数。应避免和抗血小板药合用。骨质疏松：肝素与成骨细胞结合，释放因子激活破骨细胞所致。肝素治疗的不良反应肝素拮抗药-鱼精蛋白为低分子量蛋白质，自鲑科鱼的精子和睾丸中提得，含有较多精氨酸残基，具有强碱性，通过离子键和肝素形成稳定的复合物，使肝素失去抗凝活性。每1mg鱼精蛋白可中和100单位肝素。每次剂量不得超过50mg。低分子肝素（LMWH）LMWH（Lowmolecularweightheparin）是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的三分之一。其抗血栓作用优于肝素，抗凝作用却低于肝素。出血风险低。相对于肝素来说，LMWH在临床上可以根据体重调整药物用量，而无需进行实验室监测。肝素、低分子肝素抗IIa活性差异药物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50Dalteparin:达肝素6000100：40Nadroparin:那屈肝素4500100：28Enoxaparin:依诺肝素4200100：20Fondparinux:磺达肝癸钠1725100：0肝素类及