内科学-cushing综合征(皮质醇增多症)

第七篇内分泌系统疾病第十三章Cushing综合征（Cushing’ssyndrome）武汉科技大学内科学教研室林萱1.掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2.病理生理要点、临床特征和治疗方法讲授目的和要求讲授主要内容定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗Cushing’ssyndrome皮质醇增多症(hypercortisolism)各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多定义肾上腺解剖位置肾上腺肾上腺下极薄层断面下丘脑-垂体肾上腺轴肾上腺糖皮质激素盐皮质激素球状带束状带性皮质激素网状带原发性醛固酮增多症Cushing综合征先天性肾上腺皮质增生症髓质肾上腺素去甲肾上腺素嗜铬细胞瘤principalstimuliadrenalglandprincipalpriducts刺激因子肾上腺结构分泌产物AngiotensinIIzonaglomerulosa15%aldosterone血管紧张素II球状带醛固酮zonafasciculata75%cortisolACTH束状带皮质醇Adrenocorticotropiczonareticularis7%androgensHormone网状带雄激素sympatheticnevousmedullaadrenaline(E85%)交感神经系统髓质肾上腺素肾上腺结构及功能示意图库欣综合征临床类型：1.典型病例2.重型3.早期病例4.以并发症为主者5.周期性临床表现1脂质代谢紊乱向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的紫纹；毛细血管脆性增加易有皮下淤血；肌萎缩及无力；骨质疏松，病理性骨折机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡2蛋白质代谢紊乱外周组织糖利用减少肝糖输出增多糖异生增加糖耐量受损继发性(类固醇性)糖尿病3糖代谢紊乱机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)4电解质紊乱导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制5心血管病变6全身及神经系统肌无力、不同程度的神经、情绪反应，可有类偏狂7对感染抵抗力下降•免疫功能抑制•抗体形成受阻•中性粒细胞吞噬减弱多血质：（RBC，WBC增多）淋巴组织萎缩淋巴细胞和白细胞百分比率减少8血液改变机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大—肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软9性腺功能障碍库欣综合征临床表现ACTH-非依赖性肾上腺瘤30.2%肾上腺癌2.7%小结节样增生2.7%大结节样增生1.4%ACTH-依赖性Cushing’s病53.4%异位ACTH综合征9.6%各种类型的病因及临床特点(1)依赖垂体ACTH的Cushing病•库欣综合征中最常见(70%)•好发年龄为20～40岁•女性多于男性(女:男=2:1)1、依赖ACTH的库欣综合征ACTHF特征：垂体ACTH腺瘤双侧肾上腺增生分泌大量皮质醇垂体微腺瘤双侧肾上腺增生(1)可有多种肿瘤类型:嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生肿瘤组织病理特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性,大剂量DXM可抑制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL肿瘤组织功能特点:垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生，由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型(2)异位ACTH综合征ACTHFEctopicACTH特征垂体外肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质增生并分泌大量F以肺、胸腺和胰腺癌多见TCHBC双侧肾上腺增生正常肾上腺CT扫描异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤)双侧肾上腺增生常见原因(按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌(胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤(1)肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征20%成年男性多见起病缓,病情不重多毛及雄激素增多程度轻肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征显微镜:细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮,细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似肾上腺皮质腺瘤(2)肾上腺皮质癌占Cushing’ssyndrome5%以下体积常100g，腺瘤直径≥5cm包膜浸润,生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺临床症状重:高血压、低血钾(DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮)ACTHF特征不依赖ACTH而自主分泌大量F瘤外和对侧皮质萎缩肾上腺腺瘤肾上腺癌(3)不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生多为儿童库欣综合征表现或为家族性发病肾上腺多结节(多数直径0.5cm)ACTH降低大剂量DXM不可抑制(自主分泌)(4)不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生肾上腺增大，重量可达24～500g结节直径0.5cm多为良性ACTH降低大剂量DXM抑制不明显诊断步骤：（1）是否为库欣综合征（2）库欣综合征的病因诊断及鉴别诊断1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别临床表现1.血生化：血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查：X线：骨质疏松，少数蝶鞍扩大肾上腺B超或CT：双侧肾上腺增生或肿瘤MRI：垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加,右侧未见肾上腺摄取.右侧大块背景为肝脏显影肾上腺皮质腺瘤碘化胆固醇核素扫描(后位观)静脉注射放射性药物5天后照相(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(μg/dl)8Am：275+66nmol/L(165-441)4Pm129.6+52.4nmol/L(55-138)12N96.5+33.10nmol/L(55-138)3.糖皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天(2)24h尿游离皮质醇(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过，大部肾小管重吸收，小部随尿排出,不受昼夜分泌节律影响，具较大诊断价值异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高库欣病及腺瘤轻度或明显升高连续3次正常,可排除库欣综合征地塞米松（dexamethasone）抑制试验目的：下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？为何选择地塞米松？①作用强大(泼尼松40倍)而用量小②代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定③地塞米松D环已经16α-甲基修饰，皮质醇抗体不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定目的：鉴别肥胖与库欣病方法：，连续2天测定试验口服地塞米松0.6q6h,0.75mgq8h，1mgqd前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到对照值50%以下，库欣综合征多数不能抑制到50%以下a.小剂量地塞米松抑制试验目的：鉴别异位ACTH综合征,肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mgq6h,连续2天测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌，异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制b.大剂量地塞米松抑制试验(4)尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS皮质醇和可的松的四氢代谢产物正常：8.3～33.8μmol/24h尿异常：55μmol(20mg)/24h尿库欣:≧75μmol(25mg)/24h尿睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高b.24h尿17-KS(17-ketosteroid)4.血浆ACTH测定ACTH来源于POMC(腺垂体)正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值：8Am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4Pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12Mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)一、Cushing’sdisease治疗1.经蝶窦垂体瘤手术首选，最理想治疗方案术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现治疗暂时性肾上腺功能不足的处理手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg；第2～3天150mg；第4～5天100mg；第6～7天50mg；一周后,泼尼松5～10mg/d维持6～12个月；术后4～6个月ACTH分泌功能可恢复2.未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)，激素替代治疗3.垂体放疗：轻症或儿童成人有效率15%～20%4.垂体大腺瘤：开颅手术5.药物治疗1)溴隐停(bromocriptine)：库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停5～20mg/d2)血清素抑制剂赛庚啶用法:24mg/d。作用于垂体以上脑组织,疗程3～6月副作用：嗜睡、体重增加5.药物治疗二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌手术治疗切除肿瘤术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗:泼尼松20～30mg/d,逐步减量,维持量2.5～7.5mg/d,维持时间为6至12个月三、不依赖ACTH的双侧肾上腺结节性增生1.双侧肾上腺切除2.糖皮质激素替代治疗四、异位ACTH综合征1.治疗原发性肿瘤2.不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂美替拉酮(metopyronetest,metyrapone)氨鲁米特(aminoglutethimide)米托坦(0,p’-DDD)酮康唑（Ketoconazole）Cushing’sdisease进行垂体或肾上腺手术前后的处理•一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故手术前后需妥善处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg，以后每6小时1次100mg，次日起剂量渐减，5-7天可视病情改为口服生理量。预后•有效治疗者：•病程久者：•Cushing病：复习思考题1.皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？2.Cushing病的主要诊断和治疗原则？3.Cushing病的实验室检查和特殊影像学检查的临床意义？