同型半胱氨酸概述

同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸前言根据世界卫生组织报告，全球每年约有7000万人死于心血管疾病。在中国，每年因心血管病死亡的人数约为200万人，同时我国是脑卒中高发大国，现有约700万患者，每年新发病200万例，死亡150万人。在近年来的研究中发现人体内Hcy代谢障碍导致Hcy升高与心血管疾病及脑血管疾病有极大的相关。同型半胱氨酸前言另外，许多调查研究报告中还指出，高Hcy协同高血压、高血脂、糖尿病、肾病及不良嗜好如：吸烟、酗酒等会大大增加引发心脑血管疾病爆发的风险，因此经常监视和采取措施降低Hcy的浓度对预防心脑血管疾病的发生至关重要。同型半胱氨酸•同型半胱氨酸的认识历史•同型半胱氨酸的分子致病机理•影响同型半胱氨酸水平的主要因素•同型半胱氨酸与心脑血管病•Hcy与其它因素对心脑血管疾病的协同作用•Hcy与其它疾病•降低同型半胱氨酸的治疗方案内容同型半胱氨酸一、同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个8岁的小患者。这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。32年后，一名9岁美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈妈告诉大夫，30多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突然死于有相似症状的疾病。原来，30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅！大夫将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特殊的化学物质——同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会还患同型半胱氨酸尿症，一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅—那个32年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。同型半胱氨酸同型半胱氨酸尿症的特点1.马凡样的表现——中枢神经系统的表现，如智力缺陷2.骨骼肌的表现——骨质疏松症3.眼睛的表现——异位晶状体4.血管表现——血管闭塞，血栓栓塞1234同型半胱氨酸McCully1969年首次发表文章描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变。他指出无论这些患者的代谢障碍存在哪一步，Hcy是引起这些临床表现的原因，并提出了Hcy与动脉粥状硬化有关的观点。同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）同型半胱氨酸•1976年Icken首次报道冠心病患者存在Hcy的代谢障碍。•此后15年间，关于Hcy与冠心病、周围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病之间的关系的报道很少。•直到1988年，Kang等发现MTHFR与Hcy的代谢有关，Hcy与冠心病的关系引起了人们极大的关注。•90年代以后，随着对Hcy体内代谢途径的确立，国内外学者围绕HHcy与冠心病、周围血管性疾病、及脑血管疾病的关系进行了大量的研究，约有80个临床资料显示HHcy是冠心病的一个新的独立危险因素，并成为研究冠心病病因与预防等方面的一个热点。同型半胱氨酸同型半胱氨酸长期被忽略的原因•首先，药商愿意投入较多经费研究胆固醇，因为开发降低胆固醇药物可以获得巨额利润，而同型半胱氨酸的治疗非常简单，通过调整生活方式，补充维生素B就可以使其降低，没有什么商业价值，很难引起药商的兴趣，迟滞了对Hcy的研究。•另外，许多研究人员曾经认为血中tHcy浓度8-20μmol/L为正常值,而事实上许多研究表明血中tHcy浓度15μmol/L被认为是心脏病发作、中风、外周血管疾病及静脉栓塞的独立致病因素。同型半胱氨酸什么是同型半胱氨酸?•含有一个巯基(SH)的氨基酸JacobsenDW,Ed.RobinsonK,HomocysteineandVascularDisease,2000,15-392CHCHHOOC2CH2NHSH•食物中不含有同型半胱氨酸•蛋氨酸代谢的中间产物•巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应和引起氧化应激同型半胱氨酸同型半胱氨酸代谢-关键酶和维生素蛋氨酸同型半胱氨酸MethylTHF叶酸循环蛋氨酸循环胱硫醚半胱氨酸MethyleneTHFMTHFRMSSAHaseMATCBSSAMSAHRR-CH3去甲基化B2B12B6B6THF•其代谢依赖于几种B族维生素：VB12,VB6,叶酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸的代谢1再甲基化——50%Hcy可经维生素B12依赖性的蛋氨酸合成酶（MS）再甲基化为蛋氨酸（此过程需要亚甲基四氢叶酸还原酶[MTHFR]催化叶酸生成N5-甲基四氢叶酸作为甲基供体）2转硫途径——50%Hcy可经维生素B6依赖性的胱硫醚β合成酶（CBS）转硫化生成半胱氨酸和腺苷。若上述Hcy代谢途径受阻，如亚甲基四氢叶酸还原酶或胱硫醚β合成酶的遗传缺陷使酶活性降低，或是营养物质VB12、叶酸、VB6的缺乏可使血浆Hcy水平升高。也就是说体内的Hcy水平通过VB12、叶酸、VB6来维持平衡。一旦缺乏这三种物质体内Hcy将会大量积累，继而成为导致动脉粥样硬化和中风的元凶。同型半胱氨酸二、同型半胱氨酸的分子致病机理同型半胱氨酸在Hcy的作用下，破损的血管壁生成了斑块，促进动脉粥状硬化对血管的损伤和破坏同型半胱氨酸•Hcy通过产生过/超氧化物，损伤血管内皮细胞，改变凝血因子功能，增加血栓形成•Hcy的活化形式可与载脂蛋白B形成致密的复合物，易于被血管壁巨噬细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积•Hcy可使小动脉血管易于栓塞并促进血管平滑肌细胞增殖参与粥样硬化形成。•Hcy可影响体内转甲基化反应，引起DNA损伤，影响细胞的发育、分化。•Hcy干扰谷胱苷肽合成，而谷胱苷肽与一氧化氮相互作用，能保护血管。同型半胱氨酸90年代以后，随着对Hcy体内代谢途径的确立，国内外学者围绕高Hcy与冠心病，周围血管疾病及脑血管疾病的关系进行了大量研究，认为Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素；同时，在数十个大型医学研究报告中指出Hcy是引起脑血管疾病的独立因子；近几年大量的临床报告表明高Hcy血症导致心血管疾病的发生占有很大比例，并发现许多患者往往不存在传统的危险因素。如：高血压、高血脂、糖尿病等。尤其是年轻的发病者。同型半胱氨酸同型半胱氨酸研究进展HCY浓度升高的原因Hcy致病机理血中同型半胱氨酸升高所致疾病B族维生素缺乏损伤血管壁导致血管阻塞心脏病发作(叶酸.B6及B12)损伤血管内皮细胞中风雌激素缺乏促进血小板的激活静脉栓塞吸烟增强凝血功能反复流产，早产过度摄入没有过滤的咖啡促进血管平滑肌增殖老年性痴呆，老视低甲状腺素细胞毒作用新生儿缺陷,神经管缺陷器官移植刺激LDL氧化新生儿体重偏低慢性肾功衰先兆子痫骨质疏松同型半胱氨酸1996年有学者提出动脉硬化发病机制新学说：代谢蛋氨酸HcyHcy+LDL-C聚集动脉堆积损伤动脉粥样硬化同型半胱氨酸三、影响同型半胱氨酸水平的因素同型半胱氨酸同型半胱氨酸浓度的干扰因素增殖性疾病CVD甲状腺疾病生活方式遗传肾功能性激素年龄性别糖尿病药物B族维生素水平总Hcy同型半胱氨酸年龄和性别对同型半胱氨酸浓度的影响儿童,12岁0510152025血浆总同型半胱氨酸(µmol/L)比例UelandPMetal.,Ed.RobinsonK,HomocysteineandVascularDisease,2000,59-84孕妇男性,40-42岁绝经前女性绝经后女性男性,65岁同型半胱氨酸同型半胱氨酸浓度的干扰因素1101530100300UelandPMetal.,Ed.RobinsonK,HomocysteineandVascularDisease,2000,59-84血浆tHcy(µmol/L)酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病糖尿病(II型)肾衰竭B族维生素缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)预期的相关浓度范围亚甲基四氢叶酸还原酶基因的C677T突变，即第677位点上的胞嘧啶被胸腺嘧啶代替造成转录后丙氨酸被缬氨酸代替，使得变异后的酶对热不耐受，活性降低，引起Hcy升高。胱硫醚-β-合成酶是转硫过程中的重要酶。其中T833CG919A突变可导致酶活性降低，引起Hcy增高，CBS纯合子突变少见，临床表现为Hcy尿症，Hcy水平可高达400μmol/L同型半胱氨酸抗惊厥药、降糖药、叶酸拮抗药降低维生素B12作用的药物补充B族维生素巯基化合物(乙酰半胱氨酸,青霉胺)DesouzaCetal.,Drugs,2002,62(4),605-616药物和种族对同型半胱氨酸浓度的影响•不同种族之间HCY浓度存在差异同型半胱氨酸四、同型半胱氨酸与心脑血管疾病同型半胱氨酸同型半胱氨酸是高血压的“大帮凶”高Hcy联同高血压，脑卒中的发生风险达到健康人的12倍中国高血压患者75%伴有Hcy升高。其中女性60%，男性91%伴有Hcy升高中国脑卒中发病率为250/10万人，冠心病发病率为50/10万人脑卒中发生危险40~50%归因高血压科学时报、健康报、人民日报等分别报导口服补充叶酸能使Hcy下降超过20%，进而使脑卒中风险下降25%北京大学第一医院、安徽医科大学生物医学研究所联合对39165人进行了6年以上前瞻性追踪研究结果。同型半胱氨酸同型半胱氨酸与心脑血管疾病冠动脉造影例数年龄血浆HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.430.02单支病变2947.1±1.615.2±1.81=0.16双支病变3554.7±1.617.41±2.030.053支病变3755.9±1.419.49±1.980.006（刘海波……惠汝太等，中华内科杂志1999,38（12）:821；北京阜外医院惠汝太教授的研究结果：——Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多——高Hcy水平与脑中风相关病例HcyP危险对照183212.8中风182314.70.001↑1.87缺血807↑1.72梗死513↑1.89出血503↑1.94李昭晖…….惠汝太：Stroke2003,34:2085-2090）（许翔，陆元善。上海交通大学附属第一人民医院，临床检验及实验室设备，2006，2：24－26）同型半胱氨酸同型半胱氨酸与心脑血管疾病——同型半胱氨酸,死亡率和CADNygardetal.,NEnglJMed,1997,337(4),230-236年0.700.750.800.850.900.951.000123456存活比例n=19n=44n=335n=125p0.001fortrendHcy范围(µmol/L)≥20.015.0-19.99.0-14.99.0血浆总tHCY五年存活率≥20μmol/L﹤70%15－20μmol/L﹤75%9-15μmol/L﹥85%﹤9μmol/L95%研究对象：冠心病患者（冠脉造影确诊）同型半胱氨酸同型半胱氨酸与心脑血管疾病——不同人群tHcy浓度和心血管病死亡率的关系血浆总同型半胱氨酸(µmol/L)6789101112700600500400300200100r=0.71日本法国西班牙冰岛以色列丹麦德国北爱而兰苏格兰芬兰CVD死亡率/100000AlfthanGetal,Lancet,1997,Vol.349No.9049,397同型半胱氨酸Hcy浓度升高，心脑血管疾病的发病及死亡危险性增加Hcy浓度降低心脑血管疾病的发病及死亡危险性降低？同型半胱氨酸降低同型半胱氨酸治疗后心脑血管疾病预计风险降低0%-5%-10%-15%-20%-25%Hcy每降低3µmol/L危险性减少中风深静脉血栓缺血性心脏病WaldDSetal.BMJ,2002,325:1202-16%-25%5%-24%同型半胱氨酸小结•Hcy水平升高是心脑血管疾病的独立危险因素。•危险度随血浆总Hcy水平增加而升高。Bousheyetal,JAMA1995同型半胱氨酸五、Hcy与其它因素对心脑血管疾病的协同作用•Hcy和吸烟•Hcy和血脂异常•Hcy和糖尿病•Hcy和高血压•Hcy和肾脏疾病同型半胱氨酸（1）Hcy与吸烟吸烟组别:1=从未吸烟2=已戒烟者3=目前20/天4=目前20/天O’CallaghanPetal.,EurHea