创新药研发流程

创新药从研发到上市吴家虎我国新旧药品注册分类比较-旧版1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂—《药品注册管理办法》（2007版）通常所说的创新药就是1.1类新药新旧药品注册分类比较-新版1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。5类：境外上市的药品申请在境内上市—总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）对于创新药，一是强调“创新性”，即应当具备“全球新”的物质结构，二是强调药物具有临床价值创新药研发的流程药物发现前研究Prediscovery药物发现drugdiscovery临床试验注册申报IND临床前研究Preclinicaldevelopment新药申请NDA上市销售Marketlaunch临床研究Clinicaldevelopment新药研发流程-FDAIND提交I期II期III期NDA提交1个FDA审批药物5Compounds*PhRMA2003研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和“非分类”费用（$MM）20–100名志愿者100–500名志愿者1,000–5,000名志愿者$858.8MM10,000个化合物5年1.5年250个化合物5个化合物6年2年$323.5MM$414.7MM$120.6MM2年新药研发的风险与不可预测性Thismodelprovidesamapforcreatinganopen,collaborative,andcoordinatedsystemfordrugdevelopmentinthe21stcentury.Collaborativeactivitiesincludebasicscienceandtherapeutictargetdiscovery(orangeandgreen),therapeuticdiscoveryandnonclinicalresearch(blue),regulatoryscience(purple),andclinicalresearch(pink)—allofwhichimpingeonasinglegoal:Patientaccesstomoderntherapeuticstrategies.Dottedlinesarework-aroundsoralternativepathways.—ScienceTranslationalMedicine5(171）基础研究或药物发现前研究发现临床前临床I期临床II期临床III期FDA批准上市1%7%100%新药研发不同阶段成功的机率药物发现前研究（Pre-discovery）疾病的选择和认识(Understandingthedisease)生物靶标的识别(Targetidentification)生物靶标的验证(Targetvalidation)疾病的选择和认识（Understandingthedisease)在基础研究中，科学家们努力寻找特定疾病中发生作用的细胞和基因，以及针对特定生物参数和功能的化学或生物物质，希望能够发现其具有类似药物的作用保守估计目前所有的药物治疗大概只覆盖了约700个药物靶标，在未来最少还有近10倍左右的药物靶标未被发现。人类基因组研究将有助于更多药物靶标的发现。生物靶标的识别(Targetidentification)这个阶段也称为靶标发现和靶标选择。常用的方法是以靶标为基础或以生理为基础靶标可以是单个基因、蛋白质或与许多不同疾病相关的蛋白质相互作用的通路。科学家通过各种方法来分离和识别特定的靶标，从而更好地理解靶标的功能以及与疾病之间的关系。然后设计或分离出与靶标相互作用的化合物。人类基因组测序是基于靶标方法的主要驱动力。用细胞测试和动物模型观察与疾病有关的生理反应，如血液测试或心脏功能。化合物的测试和评价也是基于这些生理反应。如果化合物能够影响或改变生理反应，则继续研究下去。靶标和作用机制的鉴别会在先导化合物（leadcompound)研究到一定阶段后再进行。实际应用中两种方法会结合运用生物靶标的验证（Targetvalidation)靶标验证就是证明靶标与疾病相关。通过某类药物改变靶标或与靶标结合，观察是否导致疾病中一些预期的变化是否发生。通常在体外用细胞模型或生化测试来进行。如果测试成功则用动物模型进行体内试验,通常用啮齿类动物。试验结果有助于预测化合物用于病人时的情况，同时帮助确认化合物物是否有效并值得继续开发。转基因动物（transgenicanimals)在靶标验证和药物发现过程中起着非常重要的作用。将动物基因进行修饰，使其具有某种疾病，可以用于研究药物引发或抑制靶标的功能后的效果。虽然动物伦理方面有一些问题，但是在避免药物用于人体试验时出现风险起着非常重要的作用。药物发现过程（DrugDiscoveryProcess)先导化合物的发现(LeadIdentification)早期安全性评价(EarlySafetyEvaluation)先导化合物优化(LeadOptimization)临床前候选化合物提名(PreclinicalCandidateCompoundNominate)先导化合物的发现（leadIdentification)先导化合物（leadcompound)，是指新发现的对某种靶标或生物模型呈现药理活性的化合物。由于其活性不强,选择性低,吸收性差,或毒性较大等缺点,通常不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质,对先导物进行结构变换和修饰,可得到具有优良药理作用的药物。获得先导化合物可有多种途径：在自然界生物中分离得到活性物质；基于受体蛋白的三维结构设计先导物；用组合化学方法制备化合物库经高通量筛选；随机筛选和虚拟筛选等方法获得。先导化合物（leadcompound)在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性分子的互补性分子的相似性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础先导化合物（leadcompound)在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性分子的互补性分子的相似性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力先导化合物（leadcompound)在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性分子的互补性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义高通量筛选（High-throughputScreening，HTS)筛选平台分子生物学细胞生物学基因组学蛋白组学生物信息学结构生物学计算机辅助药物设计药物化学高通量技术生物芯片天然产物化学合成组合化学化合物库筛选模型结构优化药物候选化合物筛选虚拟筛选高通量筛选（High-throughputScreening，HTS)高通量筛选指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。简言之就是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值的信息。药物高通量筛选模型的实验方法，根据其生物学特点，可分为以下几类：受体结合分析法；酶活性测定法；细胞分子测定法；细胞活性测定法；代谢物质测定法；基因产物测定法。HTS基本步骤第一步是选择分子靶标。选择的依据是来源于国际医学生物学的新成果。目前国际常用的分子靶标有以下几类：A、细胞膜受体；B、离子通道蛋白；C、酶蛋白；D、细胞核受体；E、转运蛋白。第二步是建立稳定表达分子靶标的生物体系。靶标是蛋白---克隆相对应的蛋白，在大肠杆菌中表达和提纯靶标是细胞受体---克隆出的基因转化到载体细胞中，建立稳定的细胞株。HTS基本步骤第三步建立简便快速的大规模的生物检测方法。根据靶标的不同分为两类：1、以蛋白等分子为基础；2、以细胞为基础酶蛋白---测定酶活性的变化；细胞膜受体---测定配体-受体的结合；细胞核受体---测定蛋白的表达。在建立大规模生物检测方法的同时，要用组合化合物的方法合成大量不同结构的化合物库相配套。HTS药物筛选靶点与检测方法分子靶标筛选模型---细胞信号通路筛选系统外界信号从细胞表面传递到细胞内，或者直接穿过细胞膜进入到细胞质和细胞核，最终影响某些基因的转录。在这个传递过程中，某些特殊的细胞或一些病理状况下，可能是其中的一条或几条通路起作用，药物可以根据需要对这些通路进行阻断。使用信号通路筛选系统，可直接对药物作用的分子机制有所了解。HTS药物筛选靶点与检测方法细胞膜表面受体筛选模型a.G蛋白耦联受体：受体与GTP结合的调节蛋白的耦联，在细胞内产生cAMP，从而将外界信号跨膜传递到细胞内。如趋化因子受体、β-受体阻断剂等。b.催化受体：为单跨膜受体，分为胞外区，跨膜区和胞内区。当细胞因子与胞外区结合后，引起多个受体单体的聚合，每个聚合体的受体单体可以是同一类型，也可以不同。如EPO、G-CSF、GH受体2个同样的单体；IL-1，GM-CSF，IL-6受体是2个不同的单体；TNF-α是3个同样的单体；IL-2是3个不同的受体。c.离子通道耦联受体：细胞表面一些神经递质的受体，自身是一些离子通道，或者与离子通道相耦联。当与配体结合时，受体构象改变，通道开放，离子进出细胞，引起电兴奋。早期安全性评价（EarlySafetyEvaluation)早期安全性评价可以帮助科学家们更早了解先导化合物，有时也是先导化合物优化的一部分。通过细胞，动物和计算模型来获得新化合物的相关信息，了解该新化合物在动物模型中的效果，并预测其在人体中的行为。早期安全性评价主要包括两部分：药物（代谢）动力学（pharmacokinetics)和毒理学(toxicology)Absorptionintotheblood,吸收Distributiontothesiteofactioninthebody,分布Metabolismorhowitisbrokendowninthebody,代谢E