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新版医疗器械GMP现场检查指导原则与ISO13485：2016差异对比2014年12月29日，国家食品药品监督管理总局发布了新版医疗器械生产质量管理规范（2014年第64号，以下简称“新版GMP”），其具体实施时间因产品类型和企业开办情况而各异。另外，2016年3月1日，ISO官网发布了ISO13485:2016，其具体实施时间有待确定。大部分的医疗器械企业不但满足于在本国上市产品，而且想走出国门。为了帮助企业更好地建立医疗器械质量管理体系，同时符合新版GMP和新版ISO13485的要求，提高医疗器械质量管理效率，整理了新版GMP及其现场检查指导原则（以下简称“检查原则”），与新版ISO13485的对比，并稍作浅析，供参考。一、框架对比ISO13485:2016新版GMP检查原则1范围第一章总则；第十三章附则/（注：“详细条款对比”表格中1~3部分的对比内容为新版GMP章节，其余为检查原则章节）2规范性引用文件第一章总则/（同上）3术语和定义第十三章附则/（同上）4质量管理体系第一章总则；第五章文件管理文件管理；设计和开发5管理职责第二章机构与人员；机构与人员6资源管理第二章机构与人员；第三章厂房与设施；第四章设备机构与人员；厂房与设施；设备7产品实现第六章设计开发；第七章采购；第八章生产管理；第十章销售和售后服务；第十二章不良事件监测、分析和改进设计开发；采购；生产管理；销售和售后服务；不良事件监测、分析和改进8测量，分析和改进第九章质量控制；第十章销售和售后服务；第十一章不合格品控制；第十二章不良事件监测、分析和改进质量控制；销售和售后服务；不合格品控制；不良事件监测、分析和改进二、详细条款对比以ISO13485：2016为主导。差异内容标注为不同颜色的加粗字体。ISO13485:2016新版GMP/检查原则差异浅析1范围本国际标准明确了质量管理体系的要求，组织需要说明能够提供一致符合客户和适用法规要求的医疗器械和相关服务。《医疗器械生产质量管理规范》第六条企业负责人是医疗器械产品质量的主要责任人，应当履行以下职责：（四）按照法律、法规和规章的要求组织生产。第三十一条设计和开发输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。设计和开发输出应当得到批准，保持相关记录。第七条企业负责人应当确定一名管理者代表。管理者代表负责建立、实施并保持质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。无重大差异这些组织可为产品生命周期中的一个或多个阶段的组织，包括医疗器械的设计开发、生产、储存和销售、安装、或服务，以及相关活动的设计开发和提供（如技术支持）。这一国际标准也可用于提供产品的供应商或外来方，包括向组织提供质量管理体系相关服务。除非明确声明，本国际标准的要求适用于所有大小和所有类型的企业。明确适用于医疗器械的要求，也等同适用于组织提供的相关服务。第二条医疗器械生产企业（以下简称企业）在医疗器械设计开发、生产、销售和售后服务等过程中应当遵守本规范的要求。第七十九条医疗器械注册申请人或备案人在进行产品研制时，也应当遵守本规范的相关要求。1)新版GMP的适用对象未明确为提供产品的供应商或外来方，但在“第七章采购”，强调了企业应审核供应商（包括产品和服务），企业可参考《医疗器械生产企业供应商审核指南》；2)13485明确强调，即企业可要求供应商或外来方进行13485认证，或者根据13485完善供应商或外来方的体系；3)13485的适用范围更广，而GMP范围较窄，较适用于医疗器械生产企业，医疗器械经营企业需参考《医疗器械经营质量管理规范》；4)其余差异为各国的注册/认证流程和形式的差异所致，无重大区别。其余内容简述：详述了企业如何处理不适用的条款，并提供相关说明。第八十一条企业可根据所生产医疗器械的特点，确定不适用本规范的条款，并说明不适用的合理性。无ISO13485:2016新版GMP/检查原则差异浅析2规范性引用文件ISO9000:2015《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第7号）因各国法规监管体系而异3术语和定义忠告性通知、授权代表、临床评价、抱怨、销售、植入医疗器械、进口商、标示资料、生命周期、生产者、医疗器械、医疗器械族、性能评价、上市后监督、产品、采购产品、风险、风险管理、无菌屏障系统、无菌医疗器械第八十二条验证、确认、关键工序、特殊过程1)13485虽未提及GMP的定义，但ISO9000:2015均有详细定义。2)在适应法规要求的前提下，GMP中的术语可参考YY/T0287-2003及其他相关国家或行业标准。4质量管理体系4.1一般要求4.1.1组织应按本标准要求和适用法规的要求，建立质量管理体系，形成文件并维持其有效性。组织应建立、实施和维持本标准或适用法规要求形成文件的要求、程序、活动或安排。组织应对符合适用法规要求的组织担任角色形成文件。注：组织担任角色包括生产企业，授权代表，进口商或销售企业。第三条企业应当按照本规范的要求，结合产品特点，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系，并保证其有效运行；第六条企业负责人是医疗器械产品质量的主要责任人，应当履行以下职责：（四）按照法律、法规和规章的要求组织生产。13485的适用对象更广。4.1.2组织应当：a)确定质量管理体系所需的过程和整个组织对这些过程的应用，考虑组织承担角色；b)使用基于风险的方法，控制质量管理体系所需的正确过程；c)确定这些过程的顺序和相互作用。第四条企业应当将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。无4.1.3对于每一个质量管理体系过程，组织应：a)确定为确保这些过程有效运行和控制所需要的准则和方法；b)确保可以获得必要的资源和信息，以支持这些过程的运行和对这些过程的监视；c)实施必要的措施，以实现对这些过程策划的结果并保持这些过程的有效性。d)监视、测量和分析这些过程；e)建立和保持说明符合本标准和适用法规要求所需的记录（见第六条企业负责人是医疗器械产品质量的主要责任人，应当履行以下职责：（二）确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境等；（三）组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进；（四）按照法律、法规和规章的要求组织生产。无ISO13485:2016新版GMP/检查原则差异浅析4.2.5）。4.1.4组织应按本标准和适用法规的要求，管理这些质量管理体系过程。这些过程的更改应：a)评价其对质量管理体系的影响；b)评价其对该质量管理体系下生产的医疗器械的影响；c)按本标准和适用法规的要求控制。无单独章节虽然GMP没有从总体上说明更改需考虑的角度，但对更改的具体要求贯穿全文。4.1.5针对组织所选择的任何影响产品符合要求的外包过程，组织应确保对其实施控制。企业应保留外包过程符合本标准、客户和适用法规要求的责任。该控制应按7.4，衡量涉及的风险和外方符合要求的能力。控制应包括书面质量协议。第四十一条企业应当建立供应商审核制度，并应当对供应商进行审核评价。必要时，应当进行现场审核。第四十二条企业应当与主要原材料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任。国内还需要符合《医疗器械生产企业供应商审核指南》4.1.6组织应建立质量管理体系使用的计算机软件应用的确认程序，并形成文件。软件应用应在首次使用前进行确认，若适用，软件更改后或使用后进行确认。软件确认和再确认相关的特定的方法和活动应衡量软件使用相关的风险。应保持该活动的记录（见4.2.5）。第四十九条企业应当对生产的特殊过程进行确认，并保存记录，包括确认方案、确认方法、操作人员、结果评价、再确认等内容。生产过程中采用的计算机软件对产品质量有影响的，应当进行验证或者确认。第五十七条检验仪器和设备的管理使用应当符合以下要求：（四）对用于检验的计算机软件，应当确认。1)13485明确了确认的时机，而GMP未明确；2)GMP明确了需要确认的软件类型：对产品质量有影响和检验的计算机软件。4.2文件要求4.2.1总则质量管理体系文件（见4.2.4）应包括：a)形成文件的质量方针和目标；b)质量手册；c)本标准所要求的形成文件的程序；d)组织为确保其过程的有效策划、运行和控制所需的文件，包括记录；e)适用法规要求所指定的其他文件。*4.1.1企业应当建立健全质量管理体系文件，包括质量方针和质量目标、质量手册、程序文件、技术文件和记录,以及法规要求的其他文件。质量方针应当在企业内部得到沟通和理解；应当在持续适宜性方面得到评审。质量目标应当与质量方针保持一致；应当根据总的质量目标，在相关职能和层次上进行分解，建立各职能和层次的质量目标；应当包括满足产品要求所需的内容；应当可测量、可评估；应当有具体的方法和程序来保障。检查原则比13485更为详实具体。ISO13485:2016新版GMP/检查原则差异浅析4.2.2质量手册组织应编制质量手册，质量手册包括：a)质量管理体系的范围，包括任何删减和/或不适用的细节与合理性（见1.2）；b)为质量管理体系编制的形成文件的程序或对其引用；c)质量管理体系过程之间的相互作用的表述。4.1.2质量手册应当对质量管理体系作出规定。查看企业的质量手册，应当包括企业质量目标、组织机构及职责、质量体系的适用范围和要求。1)检查原则未强调提供质量手册删减和/或不适用的细节与合理性，但下文要求文件（包括质量手册）的修订需经过评审和批准；2)检查原则未强调质量管理体系过程之间的相互作用；3)13485未强调质量手册包括组织机构及职责。4.2.3医疗器械文档对于每个医疗器械种类或医疗器械族，组织应建立和维持一个或多个文档，包含或引用说明符合本标准和适用法规的要求所产生的文件。文档内容应包括，但不限于：a)医疗器械的基本描述、预期用途/目的、和包括说明书的标示资料；b)产品规范；c)生产、包装、储存、处理和销售的规范或程序；d)测量和监视的过程；e)适当时，安装要求；f)适当时，服务程序。4.1.3程序文件应当根据产品生产和质量管理过程中需要建立的各种工作程序而制定，包含本规范所规定的各项程序文件。*4.1.4技术文件应当包括产品技术要求及相关标准、生产工艺规程、作业指导书、检验和试验操作规程、安装和服务操作规程等相关文件。*7.10.1产品的说明书、标签应当符合相关法律法规及标准要求。1)13485明确要求应建立和维持每个医疗器械种类或医疗器械族的文档；2)13485明确了具体的程序；3)检查原则明确了产品技术要求及相关标准、具体的操作规程。4.2.4文件控制质量管理体系所需的文件应受控。记录为特殊类型的文件，应按照4.2.5要求受控。应编制形成文件的程序，以规定以下方面所需的控制：a)文件发布前得到评审和批准，以确保文件是充分与适宜的；b)必要时对文件进行评审与更新，并再次批准；c)确保文件的更改和现行修订状态得到识别；d)确保在使用处可获得适用文件的有关版本；e)确保文件保持清晰、易于识别；f)确保组织确定质量管理体系计划和运行必需的外来文件得到识别、并控制其分发；g)防止文件受到破坏或丢失；4.2.1应当建立文件控制程序，系统地设计、制定、审核、批准和发放质量管理体系文件。4.2.2文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照控制程序管理，并有相应的文件分发、撤销、复制和销毁记录。4.2.3文件更新或修订时应当按规定评审和批准，能够识别文件的更改和修订状态。查看相关记录确认文件的更新或修订是否经过评审和批准；其更改和修订状态是否能够得到识别。4.2.4分发和使用的文件应当为适宜的文本，已撤销或作废的文件应当进行标识，防止误用。到工作现场抽查现场使用的文件，确认是否是有效版本。作废文件是否明确标识。无ISO13485:2016新版GMP/检查原则差异浅析h)防止作废文件的非预期使用，并对这些文件进行适当的标识。组织应确保文件