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工艺优化研发手册工艺优化研发手册工艺优化研发手册工艺优化研发手册目目目目录录录录第一章工艺研发的途径第二章反应过程的动力学研究方法第三章工艺路线的选择试剂的选择第四章试剂的选择第五章溶剂的选择第六章运行反应与过程控制第七章工艺优化的一般方法和流程第八章反应后处理与产物纯化方法第九章有机合成工艺放大第十章工艺问题与故障排除第第第第1111章章章章工艺研发的途径工艺研发的途径工艺研发的途径工艺研发的途径1.1.1.1.导言导言导言导言药物研发的成本与日俱增，其增长速度明显加快。由于制药公司的目标是将具有活性的先导化合物转变成能够获得批准并且能够带来收益的药物，故研发的压力也随之增大。为了制备公斤级的候选药物和活性成分，采用高效的工艺研发是保证药物研发的进度、节省研发费用的必要环节。迅速设计和实施可靠的生产工艺是药物和化学品在专利允许的独家销售期内获得最大利润的关键。目前，典型“小分子”（通常是分子量不超过750Da）的合成需要10~15步反应，其中一些还可能相当复杂。在制备原料药（活性药物成分或API，有时也称之为大宗原料药）或中间体的过程中一个错误会延误关键的毒理研究、临床试验或上市时间，从而产生巨大的经济损失。制药过程中的这种紧迫感常常沉重地压在工艺研发部门。例如，对年销售额4亿美元的药物，延迟一天批准或原料延迟一天交付就会损失100万美元！（表1.1）及时研发与应用可靠的工艺是制药公司保持经济效益的关键。表1.11.11.11.1药物开发的费用评估平均开发成本3.5~5亿美元平均开发时间12~15年每小时开发成本2660~4750美元（研发期）专利允许的独家销售期根据国家而异（美国专利20年）实际独家销售期专利寿命减开发时间拖延一天进入市场的损失（预期年销售额4亿美元）大约100万/天工艺研发的作用是及时提供高品质的药用原料以满足新药研发的需要，另外，还必须为后续规模化生产提供可靠的工艺及完整的工艺参数信息。工艺化学家必须满足两类客户的需求：使用原料药的人（主要是药理毒理和药物化学家）和应用工艺的人（大规模制造商和外包供应商）。第一类客户要求原料药保质保量及时交付，第二类客户则需要制备原料药和中间体的可靠工艺。为了满足不同时期客户的需求，参与工艺研发的人员必须不断评估和改进工艺，尽早将开发大规模生产工艺的研发融入到一个候选药物的开发过程中，缩短药物开发周期。工艺研发的重点随着药物研发的进程而变化，见表1.2。表1.21.21.21.2工艺研发不同阶段的要求发现早期开发全面开发启动上市化合物的量/批次10mg~10g10g~10Kg10~100Kg100Kg以上合成类型快速有效实用高效最优制备场所实验室公斤级实验室中试车间工厂批次数量1~51~1010~10010~1000人们对工艺研发的认识也在不断变化。几十年前的看法是，放大反应只不过是使用大型设备而言。相对于药物研发，通常认为工艺化学较沉闷，没什么令人激动人心的地方。但近年来越来越多的制药公司将精英放到工艺研发方面，这是因为研发高效的工艺可以带来巨大的经济利益。另外，从研发人员的个人兴趣来看，如果你对化合物的生物学（药效学）特性感兴趣的话，那么你最好选择做药物化学；反之，如果你对合成策略、反应机理和路线设计感兴趣的话，那么你比较适合做工艺化学。慎密的科学研究是高品质工艺研究和开发的基础。对于成功的应用研究工作者来说，全面理解工艺过程，成功地进行大规模生产，制备出为人类带来潜在利益的化合物是最大的回报。制药业有两个目的：生产出满足患者需要的药物，同时为投资者获得经济回报。就药品研发而言，成本因素是工艺研发所有阶段都要考虑的关键因素，通常提高放大反应收率的几个百分点就能大幅度地降低成本。放大阶段的生产能力是药物能否上市的制约因素。2.2.2.2.简单放大操作的重要性简单放大操作的重要性简单放大操作的重要性简单放大操作的重要性放大反应的可靠性对原料药的成本产生重大的影响，因此必须慎重地选择工艺条件。健全的工艺必须包括三个因素：在预定的周期内制备出合格的产品；使用相对宽泛的投料纯度范围，无论是自制的还是外购的原辅料；在容易控制的参数范围内操作，例如温度和pH。合适的生产过程监控（IPC）对维持低生产成本是必要的。生产工艺必须尽可能简单，但是过分简单的工艺反而容易导致错误。提示：在工艺研发中，工艺化学家寻求的是简单并且高效的方法。在大规模生产时要避免一些在实验室能够进行的、但是费时繁琐的操作，这些操作增加生产时间和生产成本。多余的步骤会增加物理损失、降低产量，并且可能增加工人暴露在危险环境（化学品）的时间。此外，更多的步骤会增加批次受污染的几率，使生产出的原料药难以达到药品生产质量管理规范（cGMP）的要求。例如，刚刚接触工艺的人员经常会遇到的一个问题就是要避免使用硫酸钠和硫酸镁等固体干燥剂去干燥有机溶剂。如果溶剂能够与水共沸，并且后处理中需要浓缩溶液，在实际操作中就没有必要使用干燥剂除水了。用干燥剂除水在放大生产时需要相当长的时间（见表1.3）。表1.31.31.31.3放大反应中硫酸钠干燥的工时分析操作行为估计操作时间/h安装和测试过滤器2投硫酸钠0.5搅拌悬浮液2过滤固体2运送冲洗液到车间0.5冲洗固体0.5吸干固体0.5处理固体0.5冲洗设备0.5清洗反应釜和管线4测试反应釜和设备管线的清洗结果2存储设备1共计16h保守估计，用硫酸钠干燥萃取液需要16个工时（两个操作工每天8小时的工作时间）。这个估计还没有考虑因生产中出现困难而导致延长作业的时间，也没有计算对每一步的监控时间。对满负荷生产的工厂来说，两个工时的时间非常宝贵。在这段时间里的实际运营成本可能高达一万到十万美元，与用该设备处理的物料成本一样高。在中试车间，这段时间里多余的操作成本，可以认为是对工艺信息造成的损失。因此，多余步骤带来的机会成本是非常高的。提示：共沸干燥不一定总是最佳选择，当产品对热敏感时，共沸干燥就不适合了。有些溶剂的除水能力相对较差，进行共沸干燥要增大共沸溶剂量或对共沸溶剂进行回收。有些溶剂则不与水形成共沸物，在这种情况下，则可以使用固体干燥剂或分子筛进行干燥。在早期的工艺优化过程中，就应该去除不必要的步骤。如，是否需要二次萃取，物料在设备里多停留一段时间会不会对质量和收率产生影响，等等。总之，尽量简单的工艺过程和尽可能详细的工艺说明，在工艺技术转让的过程中是非常重要的。3.3.3.3.团队合作的重要性团队合作的重要性团队合作的重要性团队合作的重要性为了能够高效地生产出大量的原料药和其它成分，工艺化学家一定要接触不同学科、不同水平的人。交流和帮助是双向的，良好的团队合作至关重要，没有一个人可以预见和解决所有问题。图1.1显示了部分互动过程。工艺化学单元操作工艺工程分析研发监督管理制药化学质量控制产业化质量分析图1.11.11.11.1工艺放大过程中的部门互动关系图4.4.4.4.确定操作在放大反应时的可行性确定操作在放大反应时的可行性确定操作在放大反应时的可行性确定操作在放大反应时的可行性确定放大反应的反应釜时，大多数都要考虑对不同工艺的操作灵活性。图1.2所示就是一个化工标准反应釜。由于反应釜的搅拌器（叶轮）与反应釜的底部有一定的距离，其半径与容器内部半径比例是0.4~0.5:1，最低搅拌量大约是反应釜额定容积的10%，最高釜容积大概是额定容积的90~105%，具体取决于釜内搅拌和发泡的情况。一般所谓的“放大反应”是指在50L或以上固定反应釜里进行的，并且只能通过一个相对于实验室玻璃器皿大小同比例放大的加料口操作的反应（在22L甚至50L玻璃反应釜里进行的反应往往与克级规模反应具有类似的操作）。表1.4比较了一个工艺在实验室和工业规模操作的异同。图1.21.21.21.2放大反应中的标准化工反应釜表1.41.41.41.4实验室和放大反应的操作对比操作实验室放大反应常用有效性常用有效性旋转蒸发√√浓缩干燥√√研磨√√使用易燃溶剂（如乙醚，戊烷）√√转移√√虹吸√√√柱层析纯化√√√固体干燥剂（如硫酸钠，硫酸镁）√√√共沸干燥√√√危险试剂的滴加（如正丁基锂，碘甲烷）√√√√持续滴加√√√保持低温√√√加热/冷却的控制√√√√保持pH√√√√有效混合非均相体系√√√√管式流动反应器√快速淬灭/转移√√√蒸馏√√√√蒸馏法置换溶剂√√√打浆√√√活性炭处理√√√减压过滤√√√√离心过滤√√喷雾干燥√托盘烘干√√√√冷冻干燥√√必须强调的是，任何放大反应的操作都可以通过购置适当的控制设备在实验室进行模拟。同样，任何实验室开发的项目都可以通过购置适当的设备进行大规模生产。然而，为了把工艺快速应用于实际生产，工艺化学家通常是通过修改工艺，使现有设备得以充分利用。提示：假设有足够的时间和资金，在实验室使用的任何操作都可用于放大反应。旋转蒸发旋转蒸发旋转蒸发旋转蒸发在放大反应中浓缩大量的溶液需要相当长的时间，并且效率不高。在大规模生产中没有和旋转蒸发仪类似的设备，大多数浓缩是在反应釜里进行的。浓缩至干浓缩至干浓缩至干浓缩至干随着残余固体或粘稠液体逐渐浓缩至干，搅拌变得困难，特别是在不动的反应釜里。由于大型设备的表面积与体积的比值比实验室类似设备小很多，传热、蒸馏需要更长的时间，物料可能会由于加热时间的延长而发生分解，特别是在受热不均的情况下。由于加料口的大小有限，完全取出反应釜里剩余固体和粘稠液体是很困难的。在未完全浓缩（保留部分溶剂）的情况下，液体里的残留溶剂可以用专门的蒸馏器除去，如薄膜蒸发器，液体流过加热区域而使溶剂迅速蒸发。只有很少情况下萃取溶液需要浓缩至干。研磨研磨研磨研磨把残留物与溶剂进行物理混合，或进行研磨是纯化的老方法。通常残留物是一种粘性油状物或固体，在研钵里手工完成这种物理混合，而如果残留物不易分散在溶剂中，在放大反应中进行研磨是很困难的。重结晶和固体打浆则是有效的替代方法。易燃溶剂易燃溶剂易燃溶剂易燃溶剂考虑到操作的安全性，在放大反应中使用易燃溶剂需要相当周全的预防措施。设备必须接地，以防止静电放电而导致火灾。必须使用惰性气体吹扫设备的顶部空间，以防止积累挥发溶剂。人员活动和操作的区域必须进行监测，以避免接触危险溶剂和暴露其中。此外，低沸点溶剂如乙醚和戊烷等被限制使用，可替代的溶剂包括甲基叔丁基醚（MTBE）和庚烷。倾倒和虹吸倾倒和虹吸倾倒和虹吸倾倒和虹吸重型设备或固定设备中的上层清液不能被倾倒出来，虹吸是一个很好的选择。通过虹吸移除上层清液在放大反应中往往难以控制，因为随着液面接近悬浮固体的上方，控制软管的位置就变得很困难。虹吸往往更容易在圆锥形或直长形的反应釜里进行，可是这类反应釜在放大反应中并不常用。如果一个工艺会在一个专用的设备上反复操作，最好能够花点时间好好研究如何能够使虹吸达到最好的效果。柱层析分离纯化柱层析分离纯化柱层析分离纯化柱层析分离纯化考虑到装柱、吸附粗品（上样）、大量的溶剂洗脱，再到浓缩溶液进一步处理所花的大量时间，柱层析需要耗费大量的劳动。在放大反应中，时间和人力主要用在开发实用的方法、回收溶剂和改变固定相上。柱层析所带来的困难，常常使工艺化学家在放大反应时尽可能设计新路线或采用结晶的方法来提高产品纯度。因此，只有在其它纯化方法效率极低的情况下，才会在放大反应中使用柱层析纯化。固体干燥剂固体干燥剂固体干燥剂固体干燥剂如前所述，用硫酸钠、硫酸镁或分子筛干燥溶剂的操作在放大反应时很少采用，优先选择的是共沸除水。只有在溶质受热不稳定的情况下，或因为操作时间和成本等其它因素排除了共沸除水的可能性，分子筛固定床的干燥方法才有可能使用。共沸除水共沸除水共沸除水共沸除水不同极性的溶剂在加热蒸馏时往往形成最低恒沸混合物。该操作可以用于除去溶解或悬浮在某些溶剂或溶液里的水分。危险试剂的加料危险试剂的加料危险试剂的加料危险试剂的加料在有通风柜（橱）的情况下，是能够相对容易地保证有毒试剂的安全使用，但是在放大反应时使用这类原料则必须经过深思熟虑。不过，一旦合适的条件在放大反应中被确定，那么完成这种反应通常是比较容易和安全的。当然，为了保护操作工、工厂和社区的安全，还必