搜索
妊娠期合理用药简短的历史回顾简短的历史回顾简短的历史回顾简短的历史回顾简短的历史回顾简短的历史回顾怀孕的妇女都希望生一个健康的婴儿，祈求不要生一个畸形婴儿。在医学领域中早就有很多人致力于研究发生畸形的原因。致畸的定义是某些因素导致胎儿的器官发育不良，包括形态及功能两个方面。致畸的最典型的表现为胎儿的发育不良或死亡；发生癌瘤以及畸形，也就是器官形态或功能的缺陷。有1％到3％的婴儿在出生时会表现出先天性缺陷。根据1988年卫生部的资料在我国出生缺陷的的发生率为13.7/1000，江苏为10.22/1000。不过这只是出生时能观察到的缺陷，不包括以后发现的畸形或功能障碍。1941年澳大利亚眼科医生Gregg报道了母亲在妊娠期间感染风疹与先天性白内障有关。以后确定还与先天性心脏病、耳聋、小脑畸形、智力低下、血小板减少性紫癜等出生缺陷有关。母亲第一次感染风疹，又在妊娠四周以前，有80%发生畸形，4-11周为66%。在上世纪五十年代虽然知道有些药物在孕期可能导致流产或死胎，但还没有认识到药物可能导致胎儿畸形。因此许多妇女在妊娠期间，不包括分娩期，很可能服用一次或多次药物(不包括维生素类药物和补铁药物）。60年代以前在妊娠期间服用过药物的妇女估计为80％。在60年代曾经发生过己烯雌酚（DES）及反应停事件。由于文化大革命。一切科学知识被封锁，大家都在愚昧无知的状态下进行医疗工作。70年代文化大革命之后由于新闻媒体介绍妊娠期间用药，所生的胎儿可能发生异常因此在孕期用药的妇女明显减少。在那个时代由于医生对药物与出生缺陷的关系认识不足，往往会不恰当地建议孕妇终止妊娠。为此有的医生又过分谨慎，不敢为孕妇用药。随着经济形式的快速发展、计划生育知识的普及与婚育观念的改变，女性妊娠年龄的增大。受孕后倍加关切下一代的健康。许多妇女不是计划妊娠，而是意外妊娠，因此在得知自己怀孕之前可能已经服用过一些药物，惧怕药物影响到胎儿，因此忧心忡忡。有一部分女性在开始妊娠时往往已患有某些慢性疾病需要长期服用治疗的药物。但又惧怕药物影响到胎儿，期望得到医生的解释指导。在孕妇及一部分医务人员中可能有一些错误的概念，认为孕期用药就会导致胎儿畸形。事实上对胎儿发生畸形的原因目前还没有很清楚地认识，有三分之二的畸形不能确切的查明原因。很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常有关。3％到5％由子宫内感染造成，而另外有3％到5％则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。仅有很小的一部分，大约占总数的1％到2％，被认为与妊娠期间的药物使用有关。50年代已经有链霉素导致新生儿听神经损害，抗甲状腺药物可以导致新生儿甲状腺肿的报告但未引起充分注意。1949年美国的Smith及Smith认为每一个孕妇孕期都应服用己烯雌酚预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。但WilliamsJ.Dickmamm用设计周密的研究阐明这一意见不正确，不应继续应用这一疗法。当时他也没想到服药的孕妇所生的女儿以后发生了问题。到60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿有的竟在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。这一事件在60年代引起一场狂澜。即所谓DES（己烯雌酚）事件。Dickmann应该是在药物与胎儿畸形关系方面的先驱人物。反应停事件Thaladomide,沙利度胺60年代之前虽然知道有些药物孕妇忌服，但没有十分关注药物的致畸作用。更多注意的是可能导致流产与死胎。60年代西德研制了一种治疗妊娠反应的新药“反应停”，效果很好，在全世界17个国家使用。但不久有15000名有海豹畸形（Phecomelia）的新生儿或肢体畸形儿出生。在自然情况下这种四肢畸形非常少见。除此之外还有缺眼、无耳、腭裂、骨骼发育不全等出生缺陷。由于及时地应用现代的流行病研究方法很快地证实是妊娠早期服用反应停（thaladomide）所致。及时停止使用，从而制止了悲剧的延续。60年代在开始应用反应停的几年间没有被怀疑有致畸作用。但在确定其致畸作用导致海豹畸形后，风声鹤悷，草木皆兵，任何一种药物都被认为是可能是反应停。反应停事件是坏事，但也唤醒大家重视孕期用药问题。过去认为胎盘有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。60年代反应停的灾难急剧地改变了这一观点。现在知道有些药物不但可以通通过胎盘，而且在妊娠早期胚胎器官分化的关键时刻可以导致肢体及其他器官的畸形。新药的上市新药的上市致死实验LD50致畸实验致突变实验染色体改变一种新的药物上市之前几乎所有的制造商都没有可能在孕妇进行实验判定是否对胎儿有害，但能提供动物实验的报告。因此在大部分说明书上注明动物实验无致畸现象，但没有孕期用药的资料，要慎重使用。动物试验致畸，在人可能致畸。也也可能不致畸。动物试验不致畸，在人仍有一小部分可能致畸。反应停在在大白鼠及小白鼠对胎仔并不导致畸形，但在人类导致致了灾难性的畸形。虽然有的药物在动物致畸，但在人类并不一定致畸。但这些药物仍然暂时被视为在孕期禁止使用或慎的药物。例如大剂量糖皮质激素在动物可以导致裂颚，但以后证实在人类用一般剂量可能并不致畸。Bendectin是抗敏安（Doxylamine，）与维生素B6的复方制剂，在50年代，用来治疗妊娠恶心及呕吐的常用药物，70年代在美国法庭有许多诉讼案件，状告药厂Bendectin有致畸作用，因此制造商于1982年将该药从市场撤出。结果市场上就没有美国FDA批准的治疗妊娠恶心及呕吐的药物。在美国及加拿大因恶心呕吐住院的孕妇大增。有的还因此终止妊娠。该药从撤除之后一些非特殊的出生缺陷率并未降低。在加拿大经过文献复习委员会向卫生部提出该药材的安全性报告。以后Bendectin在加拿大又以Dilectin的名称重新问世。以后在南非、西班牙及泰国以Doxymin#及维生素B6组合的药物重新供应。。有些药物，例如水杨酸及杀精子药物曾经被认为有致畸作用，但后来经过大规模及有很好对照的研究又证实是安全的。由于目前还不能对所有药物的致畸作用都有深入地了解，因此医生及病人面临这一问题时很难处理。由于每年都有很多一类药上市，对胎儿的影响不能确切了解。。药物上市之前不可能先在妊娠妇女作药物对胎儿的致畸试验。药物在上市之前不可能在妊娠妇女先进行对胎儿有无不良影响的研究结果。因此上市后的追踪观察就非常重要。目前各个国家都有药物不良反应监测机构，监测上市的药物应用后有无不良反应，监测内容也包括对胎儿的不良影响。这种报告制度很有价值，以后可以从不同的统计角度明确这种药物的致畸危险。提示是否需要重点进行研究。如有许多孕妇服用某一种药物，有少数报告发生胎儿畸形，如不是某一种固定的畸形，发生率又较低，在1%-5%之间，这种畸形有可能是人群中自然生发的。这些个案报告未经统计证实，但已被误认为有致畸作用。如有少数孕期妇女应用某种可能有问题的药物后导致胎儿有相似的畸形或出现某种特殊的畸形，提示药物与胎儿畸形之间可能有强烈的相关关系。例如反应停与海豹豹畸形之间的相关关系，就是这样被引起重视的。海豹畸形本是很少见的畸形，突然增加显然有新的因素出现。80年代发生异维A酸的致畸问题也是很好的例证，异维A酸是治疗皮肤痤疮的药物。1980年以后异维A酸isotretinoin在北美应用以治疗痤疮，在此之前已经知道在动物实验对胎仔有致畸作用。在药瓶的标签上也注明，但仍然有些儿童发生异维A酸胚胎病变，主要由于意外妊娠、避孕失败或未重视说明书中的提示导致料不良后果。因此导致新生儿畸形。1984NEJM发表154例胎儿暴露于异维A酸，其中95例终止妊娠，12例自然流产，26例婴儿没有重要的畸形，21例有出生缺陷。（35.9%）其中小耳或无耳15例，小颌6例，先天性心脏并及主动脉弓畸形8例。胸腺畸形7例，视网膜或视神经畸形6例，中枢神经系统畸形18例。这些畸形与头部神经嵴的细胞受到影响有关（cephalicneural-crestcellactivity）如何证实药物的致畸作用要有可靠的统计资料虽然有三致实验证明药物的安全性，但不可能先在孕妇进行试验。在60年代初期确定反应停的致畸作用之后到1996年只有不到30种药物被确定对人类有致畸作用，在临床应用的品种更少。由此可知只有少数几种药物明确对胎儿有害，其他的药物只是可能，因此在有些情况下医生也很难决定用药对母体的利益是否超过对胎儿的潜在危险。例如孕妇服用反应停后导致的海豹畸形例如反应停是在许多孕妇在服用后，较多的孕妇出现海豹畸形，显示二者之间有明显的关系。如何证实反应停与新生儿肢体畸形有关。Weicker1962年通过病例-对照研究证明。孕期服用反应停新生儿数有畸形无畸形曾经服药34（a）2（b）未服药16（c）88（d）合计5090反应停与肢体畸形的关系36例孕妇服用反应停，34例有不同的畸形占94.4%。104例未服药的16例有畸形占15.3%。经过Χ2统计p值小于0.001再经交叉乘积比ad/bc计算曾经服药34（a）2（b）未服药16（c）88（d）34X88=93.52X16Oddsratio=93.5充分说明反应停导致新生儿肢体畸形。进一步前瞻性研究结果更加可信前瞻性研究暴露产儿数出现率用过10142441.66%未同过5121431214850.24%有肢体畸形无畸形合计RR=暴露组肢体畸形发生率非暴露组肢体畸形发生率41.66%0.24%RR=173.6=173.6由此充分证实反应停与新生儿肢体畸形的关系。维A酸液时经过统计确定其致畸作用的。RR=25.6;95%可信限,11.4to57.5证实了维A酸有致畸作用以后陆续证明酒精可以有朝天鼻、塌鼻梁、发育不良的小脸、短人中以及发育不全的上下颌畸形。。以后又重视对行为方面的长期不良影响。这比体格异常的影响可能更大。开始时只知道异维A酸可能导致脑部发育。近年的观察服用异维A酸表型正常的儿童也有仍可能有异常的神经系统发育。到目前已经知道有几种药物影响脑的发育如卡马西平（Carbmazepine）异维A酸（isotretinoin）苯妥英钠（phenytoin）丙戊酸（valproicacid）华法林（warfarin）。丙戊酸可导致神经管发育缺陷引起的认知障碍（cognitivebraindysfunction）系在长大以后才能表现出来。综合以上知识，要确定某一种药物有致畸作用，需要可靠的资料证实。不要相信道听途说的消息。。1963年WHO制定提高药物安全性计划。要求各个成员国建立药物不良反应的监察报告制度，包括广泛的产前咨询、产后调查及随访。通过各个成员国严格的病例登记、保管与整理，因此有条件设立国际药物监察、合作中心，定期交流经验。我国现在已经有药物不良反应监测机构，虽然建立不久，还未形成规模，但已经不断发布一些药物不良反应的报告，特别是有些中药的不良反应，值得注意。1978年瑞典首先建立了孕期及哺乳期用药的指导系统。将药物分为A、B1、B2、B3、C、D、E七个等级。1979年美国FDA紧随其后建立了A、B、C、D、X五个等级的妊娠期用药的分类系统。澳大利亚及德国也各自建立自己的系统。目前中国还没有孕期用药的正式文件公布。我国的药事制度大多参考美国FDA公布的文件。美国FDA规定在药物介绍的文件上要标明妊娠期用药的分级。其标记为♀=A、B、C、D及X五个级别。♀♀A、B、C、D、及X五个标记是指药物对胎儿的危害程度。A级在设对照组的研究中，在妊娠前三个月的妇女未发现药物对胎儿产生危害的迹象（并且也没有在其后6个月具有危害的证据）。原文B级在动物繁殖的研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到药物对胎儿的不良影响，或在动物繁殖的研究中未发现药物有副作用。原文但这些副作用未在设有对照组的，妊娠早期三个月的妇女中得到证实（但也没有在其后6个月中具有危害的证据）C级在动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡），或尚无设对照组的妊娠妇女及动物进行研究。原文本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后方可使用。D级有明确依据，药物对人类胎儿有危害性。但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物挽救孕妇的生命，或