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1GuidanceforIndustryQualitySystemsApproachtoPharmaceuticalCGMPRegulations业界指南——制药企业CGMP规范的质量体系U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER)CenterforVeterinaryMedicine(CVM)OfficeofRegulatoryAffairs(ORA)September2006PharmaceuticalCGMPs2目录Ⅰ简介Ⅱ背景和目的A背景B指南的目标C指南适用范围D指南的组织结构ⅢCGMP和现代质量系统的概念A质量B质量设计和产品开发C质量风险管理DCAPA（纠偏和预防措施）E变更控制F质量部门G六系统检查模式IV质量系统模型A管理责任1授予领导权2构建组织3建立符合要求的质量系统4建立方针政策、目标和计划5系统审核B资源1授予领导权2人员提高3厂房和设备4对外包工作的控制C生产制造1产品和生产工艺的设计、开发和文件化32检查输入3运作的执行和监控4非一致性D评估活动1数据的趋势分析2内部审核3质量风险管理4纠偏措施5预防措施6推动改善V结论术语表4（本指南代表了FDA对质量体系当前的思考。它既没有为任何人也不是为赋予任何人利益而制定。并且其操作也不对FDA或公众形成约束。只要能够满足对现行法规和规范的要求你可以采用其它方法。如果你有兴趣讨论其它方法，可以联系负责执行本指南的FDA人员。如果你无法确认恰当的FDA人员，可以拨打本指南公布的电话。）Ⅰ简介本指南旨在帮助制药企业施行现代质量体系和风险管理的方法，以满足管理当局对CGMP规范的要求（21CFR第210和211部分）。本指南描述了一个“全面质量系统的模型”，强调了在生产包括生物制品在内的人用和兽用药方面，该模型与CGMP规范的一致性，同时解释了制药企业如何执行这种质量系统才能完全符合FDA第210和211部分的期望。本指南既不是对制药企业施加新的要求，也不是要取代CGMP的要求。建议读者参照第210和211部分来确保完全符合CGMP规范。包括本指南在内的所有FDA指南性文件，都不是法律规定要强制执行的职责。相反，除非特定的法规或法定的要求专门提及，它们通常只是描述管理当局对这些主题的现行想法，仅作为推荐和参考。在这些指南中，“应当”一词表示“建议”或“推荐”，而不是“要求”。Ⅱ背景和目的A背景2002年8月，FDA宣布了21世纪的制药企业CGMPs。在那次通告中，FDA解释了管理当局的目的是将质量系统和风险管理整合到现存体系中，以鼓励企业采用先进的和创新的制造技术。CGMP是被如下事实推动的：1978年，随着昀后一次修订版CGMP规范的发行，制药科学有了越来越多的进步，对质量系统的理解也越来越深入。而且许多制药企业早已经将全面的、现代质量系统和风险管理方法贯彻到实际生产中。本指南的目的是帮助企业执行质量系统和风险管理方法，以满足管理当局对CGMP规范的要求。管理当局同时也看到了要将CGMP与其它非美国制药业的法规系统和FDA自己的医疗器械质量系统规范相协调的需求，本指南支持了这些目标。它同时也支持“关键路径计划”(TheCriticalPathInitiative,CPI)的目标，“关键路径计划”旨在加速创新医疗产品转化为上市产品，以满足患者能较快地获得更加安全和有效的治疗。21世纪计划的CGMPs筹划指导委员会成立了质量系统指南开发工作组（QS工作组），5以将现行的有特殊质量管理元素的CGMP规范与其它的质量管理系统进行了比较。QS工作组利用图谱阐明了CGMP规范（第210和211部分以及1978年CGMP规范序言）和其它各种质量系统模型的关系，例如药品生产检查程序（例如基于系统的检查程序）、环境保护局关于环境项目开发的质量系统指南、ISO质量标准、其它的质量出版物以及从监管案例中得到的经验等等。QS工作组得出的结论：尽管CGMP规范确实能够提供巨大的灵活性，它们却不能清晰地涵盖当今质量管理系统中的所有元素。尽管CGMP规范和其它管理系统在结构上和某些组成元素方面有某种程度的不同，但它们是非常类似的，并遵循相同的基本原则。例如，CGMP规范强调质量控制，而越来越多的质量系统除了强调质量控制外，还强调质量管理、质量保证以及风险管理工具的使用。QS工作组判定，确切地调查CGMP规范和现代全面质量系统元素在当今制造业中如何整合在一起将非常有用。本指南也是这项调查的结果。B指南的目标本指南描述了一个全面的质量系统模型，如果该模型得到贯彻执行，将使得企业建立和坚持与CGMP规范一致的、完善的、现代化质量系统。本指南举例说明了模型中的元素是如何，以及在什么地方与CGMP规范要求相适配。CGMP规范的内在灵活性应当能够确保制造商以一种适合其特殊运作的方式来贯彻执行质量系统。CGMP规范和完善的现代质量系统所表达出来的价值观是：质量是产品不可或缺的一部分，仅仅依靠检测并不能确保产品质量。本指南旨在作为一架桥梁，将1978年的规范和我们对质量系统现行的理解联系在一起。而且，作为FDACGMP的一部分，发行本指南有如下原因：质量系统强调公众和私人的共同目标，即为患者和医生提供高质量的药物。一个良好质量系统的建立应当能够减少（或防止）产品召回、退货或者回收，以及缺陷产品流入市场。重要的是，CGMP规范与其它广泛应用的质量管理系统在某种程度上是相对协调的，包括ISO9000、非美国药物质量管理规程以及FDA自己的医疗器械质量系统规范等。本指南的第一步就是要阐明CGMP规范和质量管理系统之间的共同元素。随着制药业的全球化，以及药品、生物合成产品的不断增加，对涉及了不同地域以及不同产品类型间的质量管理基本原则进行整合是非常有意义的。FDA认为，当与制造过程、产品特点相结合，并且使用有效的风险管理策略时，现代质量系统能够处理各种设施、设备和生产工艺的变更，而无需事先批准的法规申请。拥有完善质量系统和恰当生产工艺的制药企业能够进行多种类型的改进。而且，一个有效的能够降低6制造风险的质量系统，可以减少FDA每次检查的时间和检查频率。质量系统能够为“设计的质量”（从研发阶段到产品的整个生命周期所建立的质量）、持续的改进、以及药物生产过程中的风险管理提供必要的框架、。考虑到操作的范围、生产工艺的复杂性以及对有限资源的合理利用等重要因素，制药企业采用的质量系统要能够根据特定的环境适时进行调整。C指南适用范围本指南适用于药品制造商（成药），包括CBER（生物药品的评估研究中心）、CDER（药品评估研究中心）和CVM（兽药中心）管理的药品，对这些制剂所对应的药物（包括活性药物成分）生产企业可能也是有用的。本文件既不是要提出超出现行法规的新要求，也不是用来指导FDA检查的指南。确切地说，它是解释如何执行全面的质量系统以帮助企业更好地符合21CFR第210和211部分的要求。QS工作组发现，质量系统的许多元素能够把特定的CGMP要求联系起来，但有些却不能。管理当局能够遵从CGMP法规，FDA的检查程序仍将集中在对这些法规的遵循性方面。D指南的组织结构第IV部分是本指南昀主要的部分，它描述的质量系统模型是按照国际质量标准的结构来组织的，以此来向工业界提供一份熟悉的参考指引，模型的昀主要部分包括：管理职责资源生产运作评估活动每一部分都分别对现代化质量系统中的关键元素都进行了讨论。当某一元素与CGMP规范要求相关时，会特别指出这种联系。在一些案例中，特定的CGMP法规讨论会与之相关的质量系统元素更加详细。在每部分结尾，会列表阐明该部分的质量系统元素与特定CGMP规范以及它们的关联。本文件昀后附有术语表。ⅢCGMP和现代质量系统的概念有几个概念是任何现代质量系统的讨论中都非常关键的内容。下面是几个在整个指南中得到使用，与制药生产相关的概念：7A质量每种药物都有符合设计的确定的特性、规格、纯度和其它特征来确保药物安全有效。在本指南中，“达到的质量”一词表示实现了药物的这些特征。B质量设计和产品开发“质量设计”意味着在研发阶段设计和研究某种药物以及相关的的制造工艺，以确保产品能够在昀终的制造工艺中持续地达到预定的质量。质量设计与质量系统相结合，为产品及工艺从药物研发阶段转化到商业性生产以及研发后的变更和优化等提供一个合理的框架。当作为一个整体理解时，CGMP规范是质量设计概念的具体表现。本指南描述了这些元素是如何相互配合适应的。C质量风险管理质量风险管理是有效的质量系统框架内一个有价值的元素。例如，它能够指导设定和评估药品生产的标准和工艺参数，评估并降低工艺和标准变更带来的风险，确定CAPA的范围。DCAPA（纠偏和预防措施）CAPA是CGMP规范中大家所熟悉的一个概念，它聚焦于对偏差的调查、理解和纠偏，并防止其再次发生。本指南介绍的质量系统模型中的CAPA包括三个独立的概念：对具体问题的补救性整改。对纠偏措施进行溯源分析，用以帮助理解偏差产生的原因，并预防类似问题的再次发生。预防措施，以避免类似潜在问题的再次发生。E变更控制变更控制是CGMP规范中另一个大家熟悉的概念，它集中在对变更的控制上，以预防产生非预期的结果。CGMP规范主要是通过制定质量控制部门的责任来约束变更控制。某些主要的变更（如改变质量标准规程等、关键的产品特性或生物利用度的变更等）需要有调整文件，并事先得到法规部分的批准（21CFR第314.70、514.8和601.12章节）有效的变更控制活动（如质量计划，对标准、工艺参数和程序进行修订的控制）是任何一个质量系统的关键组成。在本指南中，变更意味着创造一个可以调整的环境来鼓励持续的改进，也就是授权企业在服从法规的基础上，基于生产过程所使用物料的可变性以及在产品生命周期中获知识所带来的工艺改进，进行合法的变更。8F质量部门很多现代化质量系统概念与CGMP规范非常接近（参见文中图表）。现在的工厂在实际中如GMP管理所规定一样，通常将质量控制部门（QCU）的职责划分到质量控制QC和质量保证QA。质量控制QC涉及：（1）评估入库物料、容器、密封材料、标签、中间品和昀终成品的适用性；（2）评估生产过程的表现，以确保产品符合适当的标准和限度；（3）决定每批拟放行产品的可接受性。QA的职责主要包括：（1）审核和批准所有与生产和维护相关的程序；（2）审核相关记录；（3）审计、进行趋势分析并进行评估。本指南中使用“质量部门QU”一词用来反映现在的惯例，并且与第210.3（b）（15）部分CGMP的定义相一致。“质量部门QU”的概念也与现代化质量系统一致，确保与系统相关的各种活动被恰当地计划、批准、执行和监控。CGMP规范特别指定了QC在创造、监控和执行质量系统中的权威性，但这些活动不能替代或者妨碍生产人员在形成产品质量中的日常职责。QU不应当承担生产企业组织中其它部门的职责，如生产人员、工程师和研发科学家所承担的责任。生产人员和QU在生产保证质量的产品过程中都起关键作用。CGMP指定的QU其它职责与现代化质量系统中的一致（第211.22部分）：确保在生产操作过程中能圆满地执行和完成控制。确保包括委托合同工厂在内的企业所制定的程序和标准是恰当的，并被遵从。批准或拒绝入库原料、中控物料和昀终成品。审核生产记录，对任何原因不明的偏差进行调查。对于一个质量系统，很容易理解产品和工艺的研发部、生产部和QU是相互独立的。在一个非常有限的环境中，一个独立的个体可以同时执行生产和质量的职能。该个体仍具有所有的控制和审核生产结果的职责，以确保产品符合质量标准。在这种情况下，建议由另外一个经过授权的、不涉及生产的个体对QU活动进行额外的、周期性的审核。G六系统检查模式FDA检察员在进行检查时，是按照FDA药品生产检查程序进行的，该程序是一种基于系统的检查方法，与本指南中介绍