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干细胞研究Alifestory…10/9/2019210/9/20193自20世纪90年代以来，干细胞技术的出现与日趋成熟，使干细胞研究成为生命科学的一个主攻热点。有相当一部分干细胞技术目前已投入临床应用，并取得了不错的效果。10/9/20194干细胞（stemcell）是具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体，即这些细胞可通过分裂维持自身细胞的特性和大小，又可进一步分化为各种组织细胞，从而在组织修复等方面发挥积极作用。10/9/20195概念干细胞治疗迄今，已有近100项MSC临床实验在全球展开。目前，利用MSC治疗GVHD和自身免疫性肠炎（Crohn病）已经进入三期临床。鉴于MSC在治疗GVHD的二期临床实验上的出色表现（94%的有效率，74%的缓解率），美国食品及药品监督管理局（FDA）已批准MSC作为治疗GVHD的一线药物进入三期临床，标志着其成为正式的临床药物已经为期不远。6干细胞stemcell干细胞是存在于人和动物发育个阶段（包括早期胚胎和成熟组织）的一类原始状态的未分化细胞。它们一方面进行自我更新（self-renew)，产生与亲本完全相同的子代细胞，以保持干细胞数量的恒定；另一方面在一定条件下可以进入分化程序，通过不对称分裂产生分化的子代细胞，最终形成功能特异的组织类型，在组织修复和新陈代谢中起重要作用。10/9/20199stemcellWhatisastemcell?stemcellSELF-RENEWAL(copying)specializedcelle.g.musclecell,nervecellDIFFERENTIATION(specializing)10/9/20191010/9/201911胚胎干细胞（embryonicstemcell,ESC）：来源于受精5～6天的胚泡（blastocyst）中未分化的细胞。成体干细胞（adultstemcell,ASC）：来源于机体组织器官中的未分化细胞。10/9/201912分类（依发生学）10/9/20191310/9/201914组织性干细胞组织干细胞（tissuestemcell)又叫成体干细胞（adultstemcell)，是指存在于人或动物的已分化组织中的未分化细胞。如：神经干细胞、骨髓间质干细胞、造血干细胞、胰腺干细胞等。10/9/20191510/9/20191610/9/201917PotentialusesforstemcellsAging?Diabetes?Skin?胚胎干细胞和成体干细胞比较10/9/201918胚胎干细胞成体干细胞①来自胚泡的内细胞群来源于骨髓、外周血、角膜、视网膜、脑、骨骼肌、齿髓、肝、皮肤、胃肠道粘膜层和胰腺等②发育全能性，可诱导分化为机体分化较局限，部分成体干细胞（造血干细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞）有一定跨系、跨胚层的“可塑性”③无限的自我更新能力病理条件下才显出一定的自我更新潜能④增殖能力强，便于应用增殖能力较弱，故不能完全取代胚胎干细胞⑤细胞可不断增殖，“永生化”，移植后有形成肿瘤的可能性成瘤的可能性很小⑥不能自体移植自体移植可避免免疫排斥⑦有伦理问题分离和使用不存在伦理问题全能干细胞（totipotentSC）：具有自我更新和分化形成任何类型细胞的能力，有形成完整个体的分化潜能（相当于卵裂球细胞）。10/9/201919分类（依分化潜能）多潜能干细胞（pluripotentSC）：有分化成多胚层细胞的能力，但不能分化成完整个体（相当于胚胎干细胞）。10/9/201920专能干细胞（unipotentSC）：存在于身体各部，只能向单一方向分化，产生一种类型的细胞（相当于组织内的成体干细胞）。胚胎干细胞10/9/201921骨髓干细胞10/9/201922神经干细胞10/9/201923干细胞的研究与应用基础研究药物开发器官移植10/9/201924干细胞是生命的主宰！10/9/201925基础研究在基础研究方面，多功能干细胞的研究能帮助人类了解，从一个受精卵细胞到发展成一个婴儿如此复杂的过程中所发生的事件，最主要的工作在于找到细胞发展过程中的决定因子。10/9/201926药物研究药物开发过程中，药物安全性的分析，亦可由特定干细胞或由干细胞分化的专一细胞作为试验的标的，而非传统上必须进行耗时费力又昂贵的动物实验。10/9/201927器官移植干细胞有可能产生新的细胞、组织或是器官。我们需要器官移植，但是器官的短缺限制了移植手术而产生了很多不幸。多功能干细胞经过刺激以后，可以发展成特定的细胞。对于很多疾病来说，它都是一个新的治疗方式。10/9/201928梁实秋的小品《中年》有这么一段：“突然发现额上刻了横纹，那线条是显明而有力，像是吴道子的“莼菜描”，心想那是抬头纹，可是低头也还是那样，再一细看头顶上的头发有搬家到腮旁颔下的趋势，而最令人怵目惊心的是，鬃角上发现几根白发，这一惊非同小可，平夙一毛不拔的人到这时候也不免要狠心的把它拔去，拔毛连茹，头发根上还许带着一颗鲜亮的肉珠。......”10/9/201929头发末端带着的那颗“鲜亮的肉珠”，这毛囊里面居然可以找到“与伦理无关”的毛囊干细胞，也许将来可以头发移植、皮肤移植......10/9/201930干细胞研究为秃顶和烧伤患者带来希望10/9/201931美国科学家报告了最新的研究成果，他们在头发毛囊深处发现的主细胞可能为秃顶的人以及烧伤患者找到了一个新疗法。他们发现的干细胞是一种已经分化的干细胞，这是一种不成熟的主细胞，保有在一定程度上发生类型变化的能力。它们具有自我更新的能力，具有分化成各种表皮和毛发的多能性。它们与从胚胎中提取的干细胞是有区别的，而从胚胎中提取干细胞这一手段还存在广泛争议。10/9/201932这种方法将比现有的秃头治疗方法好很多。现有的移植治疗是移动任意一丛残留的毛发来覆盖光秃点，这种方法常常形成斑杂的情况。而像Propecia这样的生发药物能够减少一些男性的头发的损失，但是这种药物治疗还存在许多问题，比如影响雄性激素水平。烧伤的治疗也可以使用相同的移植方法。目前，病人接受外层皮肤的移植，而这种外层皮肤不含毛囊或汗腺。研究人员说，将来如果移植皮肤干细胞将可能形成正常皮肤所有类型的细胞。10/9/201933用神经干细胞治愈脊髓损伤10/9/201934研究人员发现，脊髓受损的实验鼠在注射人类神经干细胞之后９天，行走能力就得到改善。作为对照，另一组实验鼠没有接受注射，而第三组实验鼠注射了人类纤维原细胞，结果都没有出现好转。在进一步的实验中，脊髓严重受损而部分瘫痪的实验鼠在接受人类神经干细胞注射后，已能依靠后肢爬行，且运动比较协调，而对照实验鼠没有类似的改善。接受人类神经干细胞移植的实验鼠，运动机能的改善至少持续了４个月。但是，当研究人员为实验鼠注射只杀死人类细胞的白喉毒素后，它们马上又回到部分瘫痪状态，这表明是人类神经细胞治好了它们的伤病。10/9/201935近20来，干细胞研究一直成为生命科学中的热点，其研究内容几乎涉及所有生命科学的生物医学领域，除了在细胞治疗、组织器官移植和基因治疗中发挥重要作用外，还在发现新基因、基因功能分析、发育生物学模型及新药开发等方面产生重要影响。10/9/201936美国《Science》杂志1999年——将“干细胞研究的新发现”列入十大科技进展之首2000年——再次入选年度十大科技进展2002年——列入值得关注的六大科技领域之一10/9/201937美国加州每年提供干细胞研究经费达3亿美元我国有关干细胞的研究也十分活跃，已有多个有关干细胞的“973”项目，召开过多次全国性或国际性学术会议，出版过多本专（译）著。“863”计划近期将为干细胞研究提供2亿元人民币的经费。10/9/201938随着干细胞研究的不断深入，不同的结果或不同的观点逐渐显露出来，有些甚至是针锋相对的看法。10/9/201939两个有争议的问题：①成体干细胞的可塑性（plasticity）②干细胞治疗的现状和前景一、成体干细胞的可塑性10/9/201940上世纪90年代后期，Nature，Science等杂志报道，脏器中特异性的祖细胞（progenitor）和干细胞可发生跨系和跨胚层的转分化或横向分化（transdifferentiation），10/9/20194110/9/201942间胚层组织类型干细胞转分化为同胚层另一组织类型细胞间胚层组织类型干细胞转分化为内胚层组织类型细胞间胚层组织类型干细胞转分化为外胚层组织类型细胞由此认为，成体干细胞有较大的可塑性。血细胞肌细胞血细胞肝细胞血细胞脑细胞研究还表明，骨髓来源的干细胞在特定环境中可向肝脏、胰腺、肌肉及神经细胞分化；肌肉、神经干细胞也可向造血细胞分化。10/9/201943造血干细胞（hematopoieticstemcell,HSC）既可分化为成熟的造血细胞，也可分化为成熟的皮肤表皮细胞、肺和胃肠道细胞。——Krause.Cell.2001,105:369-37710/9/201944但是，不少学者对干细胞跨系、跨胚层的分化提出了质疑，甚至完全否定。Orkin将成体干细胞转分化实验称之为“干细胞炼金术”（stemcellalchemy），认为我们所面临的许多生物现象尚难以解释，更多的是“像是”而非真实（moreapparentthanreal）。——OrkinSH.Nat.Med.2000,6:1212-121310/9/201945①“跨胚层干细胞”是否就是典型的组织特异的干细胞？②这些细胞的发育分化潜能是否接近于胚胎干细胞的一些亚群的干细胞？③成体干细胞在体外培养过程中因环境因素的改变可能会表现出一定的可塑性，但在体内是否也能同样的特性？10/9/201946问题：——Chaudry.BioTeach.推断：可能有一些较为原始的、有多种分化潜能的干细胞存留于许多组织中，与更具有组织特性的干细胞并存，而这些细胞正是成体组织内严格谱系干细胞的基础，或是在发育过程中移至此处的一种有多种分化潜能和完全“独立历史”的细胞。——Weissman.Cell.2000,100:157-16810/9/201947证实或推断：在成体组织中仍然残留胚胎发育过程中各胚层定向和组织定向的各类干细胞。在胚胎发育的各个阶段，有少部分干细胞中止参与胚胎发育，并转入G0期。这些细胞既不增殖又不分化，仍然保持干细胞的基本特性。10/9/201948出生后随年龄的增长，体内组织中保留的各类成体干细胞基本特征不变。但是，在体外一定细胞因子诱导刺激下，它可以从G0静止期转入细胞周期而增殖，并分化为某种组织定向细胞。10/9/20194910/9/201950G2-0G2SG1G0M23终末细胞前中后末细胞周期示意图组织干细胞分化的可塑性是很有限的，它只能沿着本组织各支系纵向分化（如造血干细胞的多向分化，仅限于髓系和淋巴系的造血细胞各支系的纵向分化），不能跨越本组织定向的限制，更不能突破胚层的界限。在生物界或人类医学史上也从未出现过因横向分化所至的疾病或怪胎。10/9/201951跨胚层转分化可能的原因是：骨髓中成体干细胞不仅包括造血干细胞，间质干细胞，而且还有其他各胚层来源的干细胞及其分化的后代，即各类非造血组织的干细胞，如神经干细胞、肝脏干细胞等。10/9/201952所谓成体干细胞多向分化的可塑性，其实是胚胎发育期存留于造血组织等部位的各胚层干细胞的自然属性，如肌肉匀浆中不仅含有肌细胞，脂肪组织中不仅含有脂肪细胞，其中还有各种成体干细胞，它们的分化过程并没有跨越组织定向的限制。10/9/201953对于转分化的不同看法，其根本原因是至今尚无可能用绝对纯化的正常组织干细胞克隆来证明组织定向干细胞可向非自身组织的方向分化。10/9/201954二、干细胞治疗的现状和前景10/9/2019551999年，Science杂志编者Bloom：“干细胞给人类提供了极大的可能性：用干细胞修复病损的脏器和细胞缺损”，他还说“最终可能用干细胞制成像肾、肝这样复杂的器