机体对药物的作用

Chap3机体对药物的作用—药动学目的要求1.了解生物膜的组成与结构。2.熟悉药物的吸收、分布、代谢、排泄的基本概念及影响因素。掌握首关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和分布的影响。3.熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化4.掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。药物自进入机体到离开机体，历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢）----药物的体内“旅程”。主要内容第一节生物膜与药物的转运第二节药物的体内过程第三节药物的时量关系和时效关系第四节药动学参数及临床意义第五节房室模型第一节生物膜与药物的转运一、生物膜的组成与结构二、药物的跨膜转运一、生物膜的组成与结构1、组成：主要是脂质和蛋白质；含少量的糖、核酸、唾液酸、胆固醇等脂质：磷脂（主）、胆固醇、糖脂等2、结构：以流动的脂质双分子层为基架（一般条件下）。但在某些生理条件下，为非脂双层结构（六角形，微团等）膜蛋白质分类：①由亲水氨基酸组成，以非共价键形式与脂质结合，为外在性或表在性蛋白质。可吸收或伸展形成细胞变形，称为吞噬作用。②两头是亲水性氨基酸，中间是疏水性氨基酸，可由膜一侧穿到另一侧，相互连接后形成离子通道，为内在蛋白质。二、药物的跨膜转运载体转运1、被动转运指药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧进行跨膜转运。特点*：a、仅沿浓度梯度转运，由高侧向低侧（浓度）转运；b、速度与膜两侧浓差成正比；c、不需ATP酶作用，无能耗；d、无饱和现象。应用：多数药物。图药物通过细胞膜的方式①简单扩散（脂溶扩散）：大多数药物的转运脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。药物解离度对简单扩散影响很大。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH值。弱酸性药物pKa＝pH＋lg[HA]/[A－]弱碱性药物pKb＝pH＋lg[BH+]/[B]弱酸性药物在酸性环境中不易解离（易扩散），在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反。②滤过（水溶扩散）是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压侧的过程。如药物经肾小球的滤过。a、分子量100，分子量100～200不易通过；b、直径膜孔；c、不带电荷的极性分子、O2、CO2等气体可通过；d、甘油难通过，葡萄糖不通过。2、载体转运①易化扩散是借助于膜内特殊的载体一种转运方式。比如，VB12在胃肠道的吸收就有特殊的载体。特点＊：a、需要载体即通透酶；b、不需ATP酶，无能耗；c、高→低（不能逆浓度差转运，实际就是一种被动转运）、d、有饱和和竞争抑制现象。②主动转运（少数药物和关键离子）是药物借助于特殊的载体并需消耗能量的跨膜转运，可逆浓度差转运，有饱和性、竞争抑制性。如：药物自肾小管的分泌性排泄；丙磺舒竞争性抑制青霉素类在肾小管的排泄，可延长青霉素类药物的作用时间。特点＊：a、需载体；b、消耗ATP；c、由低浓度或低电位向高浓度或高电位侧转运；d、有饱和和竞争抑制现象。3、影响药物透过细胞膜的因素1.药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关2.药物分子跨膜转运的速度符合Fick定律：药物通过细胞膜的速率与膜两侧药物浓度差、膜面积、药物分子的通透系数（药物的脂溶度）和细胞膜的厚度有关系。3.血流量的改变可影响细胞膜两侧药物的浓度差。扩、缩血管增加、降低血循环第二节药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。在此过程中，药物的吸收提高血药浓度；其代谢、排泄降低血药浓度。一、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收药物经血管外给药后，自用药部位进入血液循环的过程。静脉注射无吸收。（二）影响因素1、药物因素：药物的理化性质、剂型和给药途径2、机体因素：胃肠道pH值、胃排空和肠蠕动性、吸收面积的大小、吸收部位的血流灌注等。1、药物因素（1）理化性质①脂溶性——脂溶吸收，如VA、巴比妥类②非脂溶性——小分子膜孔滤过，如乙醇、尿素③大分子——难吸收、离子型需载体或酶转运，如右旋糖酐（2）剂型液体制剂固体制剂（3）给药途径腹腔注射吸入（肺呼吸）舌下直肠肌内注射皮下注射口服（胃肠吸收）皮肤常用的给药途径分为四类消化道给药、注射给药、吸入给药和经皮给药。图3给药方式与血药浓度的关系2、机体因素pH与pKa对吸收的影响口服药→胃肠道胃0.9～1.5酸性药物不易解离，以分子形式吸收肠8～8.7与胃液相反，酸性（乙酰水杨酸即阿司匹林)碱性（氨基比林）阿司匹林（酸性）pKa3.5氨基比林（碱性）pKa5.0用来调控药物的吸收（分子）和排泄（分子）膜为脂质结构pH值对药物吸收的影响0%10%20%30%40%50%60%70%12345678pH吸收率阿司匹林氨基比林（三）首过效应（第一关卡效应，首关消除）吸收药物在胃肠道被吸收后（体内循环之前），先通过门静脉，进入肝脏，在通过肝脏时，其中有部分被药酶代谢灭活，再进入血中的有效药量减少，药效降低，称为～～。有的药物在被吸收进入肠壁细胞前被代谢一部分也属首关消除。1、首过效应与药效成反比关系Eg:硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、吗啡、维拉帕米、氯丙嗪、异丙肾上腺素、喷他左辛、可乐定的功能具有明显的首过效应。2、另外，胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药，这也是首关消除，肺也因此而成为一首关消除器官。3、什么情况下无首关消除？二、药物的分布及其影响因素（一）药物的分布进入血液循环的药向不同部位转移的过程。（二）决定药物在体内分布的因素1.体液pH2.药物与血浆蛋白的结合率3.体内各屏障4.局部器官的血流量5.组织的亲合力1.体液pH生理情况下细胞内液pH≈7.0，细胞外液≈7.4。弱酸性药物在较碱的细胞外液中解离增多，由内向外？还是由外向内？转运？易自细胞内向细胞外转运；弱碱性药物则相反。2.药物与血浆蛋白的结合率血浆蛋白：白蛋白(主)、α球蛋白(少)、β球蛋白(少)1）可逆性疏松结合：结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性。结合率高药物，分布慢、作用时间长、消除慢；反之亦反。eg：SD（磺胺嘧啶）结合率40％SDM（周效磺胺）结合率95％，1次/周2）药物分子与血浆蛋白特异性结合：a、饱和性和可逆性；b、结合物无活性；c、有竞争置换现象。3.体内各屏障（1）血脑屏障保护中枢神经系统的一层胶质细胞——对水溶性、脂溶性小物质不通过；对高脂溶性物质易通过。特点：大分子、脂溶度低、结合型药物不能通过；脂溶度高的药物能作用中枢；葡萄糖等营养物质可通过载体转运；炎症时内皮细胞间隙通透性↑，大剂量青霉素有效。（2）胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。事实上胎盘对药物的转运并无屏障作用，因为其通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有的药物都能透过胎盘进入胎儿体内。妊娠期间禁用可通过此屏障引起胎儿不良反应的药物，其他药物也应十分审慎。（3）血眼屏障：循环血液和眼球内组织液之间的屏障。吸收入血的药物浓度在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血眼屏障所致。4.局部器官的血流量人体各器官的血流量是不均一的。药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、脑、肺等血流丰富的器官药物分布较快，尤其是在分布的早期，随后还可再分布（redistribution）。血流量：肝肾脑心肌骨骼肌皮肤脂肪及结缔组织5.组织的亲合力药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。甲状腺—→对碘的亲和力高Ca沉积于骨骼及牙齿三、药物的代谢（生物转化）（一）代谢（生物转化）药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变。机体各器官均有不同程度的代谢药物的能力，但肝脏是最主要的代谢器官，胃肠道、肺、皮肤、肾也可以。结构改变：使脂溶性分子极性升高，提高水溶性，利于肾脏排出。（二）药物在体内生物转化后的结果1.失活：成为无药理活性物质。（大多数药物）2.活化：无药理活性成为有药理活性或产生有毒物质。例如：解热镇痛药对乙酰氨基酚是非那西丁体内代谢产物，都有相同的药理作用，非那西丁不良反应大，故被对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替。（三）生物转化分两个时相（代谢步骤）1.Ⅰ相：包括氧化、还原或水解，催化Ⅰ相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450酶，肝脏是生药物生物转化的主要部位。2.Ⅱ相：为结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸（主）、甘氨酸等结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。氧化：包括羟化、醇或醛脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系。还原：代谢中不及氧化普遍，含有偶氮基和硝基的药物，可经肝微粒体酶还愿为相应的胺类；还有卤代化合物的脱卤、还原等。水解：多发生在含酯键和酰胺键的药物。（四）肝药酶肝脏微粒体的细胞色素P450酶系由多种酶所组成，可作为单加氧酶、脱氢酶和酯酶的功能催化药物的代谢反应，是促进药物生物转化的主要酶系统。某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。1.肝药酶诱导药：能够诱导P450酶，使之活性增加的药物，与其他药物合用时，可使之代谢加快。eg：苯巴比妥使双香豆素的血药浓度及凝血酶原t降低。2.肝药酶抑制药：能够抑制P450酶，使之活性减弱的药物，与其他药物合用时，可使之代谢减慢。eg：氯霉素与苯妥英合用时，可使苯妥英在肝内的生物转化降低，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。四、药物的排泄（一）定义：药物原形和代谢物排出体外的过程。药物及代谢产物主要经尿排泄，其次经粪排泄，还有肺、汗液、乳汁。（二）药物的排泄途径２、胆汁排泄肝肠循环３、乳腺排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水１、肾排泄•肾小球滤过•肾小管主动分泌•肾小管被动重吸收1、影响肾排泄的主要因素（1）影响滤过的主要因素是肾小球滤过和血浆蛋白结合率的药物。肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的结合型药物外，未结合的游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度。血浆蛋白结合可延缓滤过速度。（2）肾小管中重吸收量与尿液pH有关，一般酸性药物在碱性尿液中易于排出，碱性药物则相反。①NaHCO3，尿液碱化，增加弱碱性药物的重吸收，排泄速度降低，作用时间延长；②NH4Cl，尿液酸化，增加弱酸性药物的重吸收，排泄速度降低，作用时间延长。（3）两个分泌机制相同的药物合用时有竞争性抑制作用，如丙磺舒抑制青霉素肾小管主动分泌，延长并增强药效。2.胆汁排泄：有些药物可以通过简单扩散或主动转运的方式自胆汁排泄后进入十二指肠，再经粪便排出体外。肝肠循环：由胆汁排泄到十二指肠的部分药物可在肠道被再吸收，形成肝肠循环。药物作用明显延长，如洋地黄、地高辛和地西泮。第三节药物的时量关系和时效关系一、药物的时量关系和时效关系二、连续多次给药的时量曲线和稳态血药浓度一、药物的时量关系和时效关系1.时量关系以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。最低有效浓度(MEC)最低中毒浓度(MTC)2、时效关系以药物效应为纵坐标，用药后时间为横座标，用药后产生的药效随时间变化关系（时效关系）绘制出的曲线称时效曲线。药物的经时过程分为：潜伏期、持续期、残留期。01020304050607080901001234567891011最低中毒浓度峰浓度达峰时间持续期残留期潜伏期最低有效浓度安全范围二、连续多次给药的时量曲线和稳态血药浓度稳态血药浓度（Steady-stateconcentration，Css）（坪值）：在临