第六节神经退行性疾病治疗药物

第六节神经退行性疾病治疗药物Drugsforneurodegenerationdisease•神经退行性疾病概况及其分类•药物主要类型神经退行性疾病（ND）是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。病因复杂，至今机制尚未阐明共同特征：神经细胞发生退行性病理学改变。至今尚无有效的治疗方法，临床常用药物仍以对症治疗为主普尔基涅神经元第六节神经退行性疾病治疗药物Drugsforneurodegenerationdisease•神经退行性疾病概况及其分类•药物主要类型神经退行性疾按表型分为两组：一类影响运动，如小脑性共济失调一类影响记忆以及相关的痴呆症主要疾病有：帕金森病阿尔兹海默病肌肉萎缩性侧索硬化症共济失调毛细血管扩张症牛海绵状脑病克雅二氏病亨丁顿舞蹈症小脑萎缩症多发性硬化症原发性侧索硬化脊髓性肌萎缩症第六节神经退行性疾病治疗药物Drugsforneurodegenerationdisease•神经退行性疾病概况及其分类•药物主要类型疾病药物类型代表药物帕金森病拟多巴胺药左旋多巴外周脱羧酶抑制剂卡比多巴苄丝肼多巴胺受体激动剂溴隐亭罗匹尼罗多巴胺加强剂及其他药物雷沙吉兰阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐塔克林其他药物吡拉西坦抗帕金森病药•帕金森病（Parkinson‘sDisease，PD）震颤麻痹综合征威廉·理查·高尔斯爵士（SirWilliamRichardGowers）于1886年出版的《神经系统疾病手册》（AManualofDiseasesoftheNervousSystem）中所绘的巴金森氏症病人。多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变形疾病。1817年，JamesParkinson首先描述该病而得名经典三联征：静止性震颤肌肉强直和运动迟缓伴有直觉、识别和记忆障碍症状•静止时颤抖(restingtremor)–单边或双边的手臂会不由自主地抖动。双腿、双脚或下巴也会有抖动的现象。•僵直(rigidity)–中枢性的持续性肌肉紧张，导致肌肉疼痛或是身体无法伸直。•运动不能（akinesia）和运动迟缓(bradykinesias)–呈现面部表情呆滞，足部蜷缩等症状•姿势保持反射障碍(posturalinstability)–呈现前倾姿势、细碎步行、加速步行等状态•平衡感差，病人常因缺乏平衡感而跌倒。•便秘•讲话速度缓慢；音调呆板；写字越写越小•不自主的情绪反应或肢体动作(如突发的暴怒脾气和暴冲前倾的外在表现)•行动反应无预警的间歇停滞甚至陷于半沉睡状态相关•联合国帕金森氏症基金会:Parkinson‘sDiseaseFoundation，简称PDF•欧洲帕金森病联合会:EuropeanParkinson'sDiseaseAssociation，简称EDPA。•中华帕金森病友之家•美国帕金森病协会•欧洲帕金森病协会•加拿大帕金森基金会•香港柏金逊症基金会•香港柏金逊症会病因神经药理学研究表明：黑质-纹状体多巴胺能神经通路上，多巴胺能神经元受损，神经细胞明显变性或减少，甚至完全消失，导致多巴胺明显不足。神经生化研究：纹状体内存在DA/Ach神经递质平衡，PD患者Ach含量相对高，导致肌张力亢进等运动障碍。PD疾病与NE、5-HT、GABA等也有关。病因•PD绝大部分为原发性，原因不明，不会传染。•随年龄增长，人脑纹状体中的多巴胺水平下降13%/年。弱减少超过60%-70%，产生明显的帕金森症状。•PD患者的多巴胺能神经元变性比脑部其他神经系统变化更快。•有帕金森症状的病人约有20%-30%是因其他疾病引起的，可能原因有：中风及脑血管疾病、脑创伤、CO或其他重金属中毒、脑瘤、脑积水等。•其他因素也可诱发帕金森病，如能够引起中枢神经系统DA/Ach失衡的药物和毒素。药物对症治疗的药物机制：通过一种或多种途径来替代纹状体中多巴胺的缺失。药物类型：增加脑内多巴胺的合成：多巴胺替代物直接激动多巴胺受体：多巴胺受体激动剂刺激突触前多巴胺的释放：多巴胺释放剂减少多巴胺的分解：单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂减少突触前多巴胺的再摄取：外周脱羧酶抑制剂多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径OHOHNH2多巴胺OHNH2COOHL-酪氨酸OHOHNH2COOHL-多巴OHOHNH2OH去甲肾上腺素OHNH2MeO3-甲氧基酪胺OHOHCOOHOHCOOHMeO3，4-二羟基苯乙酸3-甲氧基-4-二羟基苯乙酸COMTDBHCOMTAD.MAO一、多巴胺替代物OHOHNH2多巴胺pKa=10.6不能透过血脑屏障，不能直接药用1967年Cotzias报告口服左旋多巴治疗PD获得成功，复方左旋多巴用于临床已40余年。OHOHNH2OHO多巴pKa=8.72L-多巴左旋多巴L-氨基酸脱羧酶化学名：3-羟基-L-酪氨酸白色或类白色结晶性粉末，无味水中微溶；乙醇、氯仿或乙醚中不然那个；在稀酸中易溶。OHOHNH2OHO多巴pKa=8.72OHOHNH2多巴胺pKa=10.6L-多巴的理化性质•结构中句邻苯二酚结构，极易被氧化——变色•水溶液久置——变色，黄、红紫、黑•高温、光、碱和重金属离子可加速反应•注射剂中常加入抗氧剂，如L-半胱氨酸盐酸盐。•制剂变黄则不可药用。二、外周脱羧酶抑制剂OHOHNH-NH2.H2OOHOCH3卡比多巴OHOHOHNHNHOOHNH2苄丝肼作用特点：不易进入中枢，抑制左旋多巴在外周降解，是循环中的含量增加5-10倍与左旋多巴合用，减少其用量通用名称：多巴丝肼片组成规格：125mg(含苄丝肼25mg与左旋多巴100mg)生产企业：上海罗氏制药有限公司三、多巴胺D受体激动剂作用机制：选择性地激动多巴胺D受体，发挥作用多巴胺受体DA受体可分为D1和D2两个家族D1家族主要位于突触后，包括D1、D5两个亚型；D2家族分别位于突触前和突触后，包括D2、D3、D4三个亚型。多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。它能象多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用。类型：麦角类和非麦角类两种NHNHHSCH3CH3培高利特PergolideNHNCH3HBrNHONCH3ONOCH3CH3OHOCH3H溴隐亭Bromocriptine麦角类DA受体激动剂：麦角胺麦角类可引起瓣膜性心脏病(VHD)。2007年3月29日美国FDA宣布培高利特从美国市场全面撤出非麦角类DA受体激动剂普拉克索Pramipexole罗匹尼罗Ropinirole阿扑吗啡ApomorphineSNNH2NHCH3普拉克索NHONCH3CH3罗匹尼罗NHOHOHCH3阿扑吗啡《美国神经学会的临床实践指南》一线使用非麦角类多巴胺受体激动剂SNNH2NHCH3HCl.H2O2.盐酸普拉克索化学名：（S）-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物结构类型：非麦角碱类多巴胺受体激动剂，作用机制：对多巴胺受体的激动作用具有高度选择性，通过激动D2受体而改善PD患者的运动症状，通过激动D3受体而缓解患者的抑郁情绪。全球运动障碍学会（MDS）在2005年PD治疗指南中，推荐普拉克索等多巴胺受体激动剂用于控制PD症状和预防运动并发症。欧洲神经科学联盟（EFNS）在2006年早期PD治疗指南中，对使用普拉克索控制早期PD症状和预防运动并发症都作了A级推荐。盐酸普拉克索与其他药物相比，普拉克索无论单药治疗还是与LD联用，在控制运动障碍、预防或治疗运动并发症方面均显示有效作用特点：对于早期PD患者，可单独使用，有效改善运动功能，延迟运动并发症的发生，对震颤和抑郁的改善显著。对于晚期PD患者，可与DA合用，有效控制震颤。四、其他酶抑制剂DA体内代谢过程OHOHNH2多巴胺OHOHNH2OH去甲肾上腺素OHNH2MeO3-甲氧基酪胺OHOHCOOHOHCOOHMeO3，4-二羟基苯乙酸3-甲氧基-4-二羟基苯乙酸COMTDBHCOMTAD.MAODBH——DAβ-羟基化酶COMT——儿茶酚-O-甲基转移酶MAO——单胺氧化酶五、其他药物抗胆碱药谷氨酸受体拮抗剂5-HT激动剂腺苷受体拮抗剂抗抑郁药多巴胺再摄取抑制剂NOH.HClNOH.HClNOH盐酸苯海索丙环定比哌立登药物种类溴隐亭Bromocriptine培高利特Pergolide阿扑吗啡Apomorphine普拉克索Pramipexole罗匹尼罗RopiniroleSNNH2NHCH3普拉克索NHONCH3CH3罗匹尼罗NHOHOHCH3阿扑吗啡NHNHHSCH3CH3培高利特NHNCH3HBrNHONCH3ONOCH3CH3OHOCH3H溴隐亭抗阿尔茨海默病药物概述老年痴呆症：一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，导致认知功能进展性并毫无逆转的丧失,表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。分型：脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、二者并存的混合型痴呆占老年痴呆症的50%-70%起病隐袭，进行性加重，逐渐丧失独立生活能力，发病10-20年后因并发症死亡病因AD病理过程出现基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力减退。脑内的胆碱能神经传递早期受损,导致神经退行性病变的易损区内Aβ的大量产生以及tau蛋白过度磷酸化,而Aβ又进一步削弱胆碱能神经传递的效应,中枢胆碱能功能障碍可能是AD患者认知功能障碍的根源胆碱能损伤学说和Aβ-淀粉样蛋白异常沉积学说病因大脑皮层和皮层下灰质内过量的老年斑,皮层灰质内神经细胞外出现β-淀粉样蛋白,神经细胞内tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结。正常老人的大脑（左）与阿尔茨海默症病患的大脑（右）标识处为相异的特征。胆碱能损伤学说和Aβ-淀粉样蛋白异常沉积学说应用和研究中的AD治疗药物•抑制Aβ形成和沉积的药物•胆碱能系统改善药物•NMDA受体拮抗剂•抗氧化药物抑制Aβ形成和沉积的药物FCH3COOHHR-氟比洛芬胆碱能系统改善药物作用机制：•增加中枢神经系统胆碱能神经功能•增加脑内Ach的含量•激活乙酰胆碱受体药物类型（按药理作用分类）：乙酰胆碱前体药物乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱M1受体激动剂吖啶类苄基哌啶类氨基甲酸酯类生物碱类他克林Tacrine氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱,对AD症状有明显改善；1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物.NNH2多奈哌齐NH3COH3COOHCl.作用特点：二代，高选择性、可逆的AChEI对脑内AChE的抑制作用比外周的抑制作用强1000倍，半衰期70-80h化学名：2-[（1-苄基哌啶基-4-基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐适用于轻度、中度的AD患者利凡斯的明作用特点：氨基甲酸酯类化合物，结构类似于AChE，在脑内皮层和海马区显示较高活性，良好的中枢选择性化学名：(S)-N-乙基-N-甲基-3[1-（二甲氨基）乙基]氨基甲酸苯酯适用于轻度、中度早老性痴呆症患者OONN石杉碱甲Huperzine-A作用特点：高效、高选择性的AChE抑制剂，作用时间长来源：石杉属植物千层塔酚性部位分离得到的生物碱NHONH2乙酰胆碱M1受体激动剂作用机制：AD患者突触后膜上M受体（毒覃碱受体）多完好，M1受体激动剂直接刺激突触后毒覃碱受体，可绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。NSO西维美林SNNNO占诺美林NNOCN.HCl沙可美林NMDA受体拮抗剂NMDA受体：NMDA受体的功能：影响突触可塑性——学习记忆功能，病理状况下，NMDA受体被明显激活产生兴奋性毒性，完全阻断则损害正常突触传递。NMDA受体拮抗剂作用机制：可与NMDA受体优先结合，阻断受体的轻度病理性激活，抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。NH2CH3CH3.HCl盐酸美金刚抗氧化药物作用机制：通过消除活性氧或阻止其形成来组织神经细胞退化。维生素E具有清除自由基作用褪黑