药物化学

第七章神经退行性疾病治疗药物(DrugforNeurodegenerationDisease)神经退行性疾病(NeurodegenerationDisease，ND)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，DNA损伤的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变得更加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药物。第一节抗帕金森病药（Anti-Parkinson’sDiseaseDrugs）帕金森病(Parkinson’sDisease，PD)又称震颤麻痹(ParalysisAgitans)，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病，临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。1817年，JamesParkinson首先描述该病，因而得名。神经药理学研究表明，其病变发生在锥体外系黑质纹状体多巴胺能神经通路上，PD患者黑质致密区的多巴胺能神经元严重受损，神经细胞明显变性或减少，甚至完全消失，从而导致纹状体区域神经末梢多巴胺的明显不足。神经生化研究显示，纹状体中神经递质多巴胺(Dopamine，DA)的不足可以解释PD运动系统症状的出现。在正常情况下，多巴胺与另一神经递质乙酰胆碱(Acetylcholine)之间保持平衡，在维持锥体外系功能上起着重要的作用。纹状体内的多巴胺为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，在帕金森病患者中，由于纹状体中的多巴胺合成减少，导致纹状体中的多巴胺含量显著下降，而乙酰胆碱含量不变，破坏了多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡，导致肌张力亢进等的运动障碍。近年研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GA—BA)等也与PD有关。多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径见图7—1。首先由L-酪氨酸(L-Tyrosine)在酪氨酸羟化酶(TyrosineHydroylase)的作用下形成左旋多巴(Levodopa)，后者在芳香L_氨基酸脱羧酶(AromaticL—AminoAcidI)ecarboxylase)的作用下形成多巴胺。多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶(MonoamineOxidase，MAO)、多巴胺β-羟基化酶(Dopamineβ-Hydroxylase，DBH)和儿茶酚一O_甲基转移酶(Catechol-O-_Methyltransferase，COMT)进行。随着年龄的增长，帕金森病患者的多巴胺能神经元变性比脑部其他神经系统变化快。正常成人纹状体中的多巴胺水平每10年下降约13％。若减少超过60％～70％[1]，则产生明显的帕金森病症状，因此帕金森病是一种开始较晚的进行性失调疾病。研究表明，能够引起中枢神经系统多巴胺-乙酰胆碱失衡的药物和毒素可以诱发帕金森病。N-甲基一4一苯基一1，2，3，6一四氢吡啶(N-_Methyl一4-Phenyl一1，2，3，6一Tetrahydropyridine，MPTP)是一种潜在的和选择性的神经毒素[2]，其静脉、吸入或皮肤小剂量接触后，都能导致帕金森病。MPTP在体内通过MAO—B氧化生成MPDP+，然后进一步自动氧化为MPP+，见图7—2。目前认为MPP+是MPTP破坏多巴胺神经元的主要代谢物[3]。图7—1多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径TH～酪氨酸羟化酶；DC—芳香L—氨基酸脱羧酶；DBH—多巴胺β-羟基化酶；COMT一儿茶酚一O—甲基转移酶；MAO一单胺氧化酶；AD-一醛脱氢酶目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性病变的治疗，因此，仍然是对症治疗，包括通过一种或者多种途径来替代纹状体中多巴胺的缺失：①增加脑内多巴胺的合成；②刺激突触前多巴胺的释放；③直接激动多巴胺受体；④减少突触前多巴胺的再摄取；⑤减少多巴胺的分解。相应的抗帕金森病药可以分为多巴胺替代物(DopamineReplacers)、外周脱羧酶抑制剂(PeripheralDecarboxylase：Inhibitors)、多巴胺释放剂([)opamine．Releasers)、多巴胺受体激动剂([)opamineReceptor。torstimulants)、单胺氧化酶—B(MAO—B)抑制剂、儿茶酚-O甲基转移酶(COMT)抑制剂和辅助治疗药，其中包括抗胆碱药(Anticholinergics)、抗组胺药(Antihistamines)和抗抑郁药(Antidepressants)。一、多巴胺替代物(DopamineReplacers)由于多巴胺碱性较强[pKa=10．6(NH2)]，在体内pH条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，因此不能直接供药用。Cotzias及其合作者首次报道大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森病患者的状况，其左旋体左旋多巴(Levodopa，L一多巴)更为安全有效。如图7—1所示，左旋多巴是多巴胺的生物前体，由于碱性较弱[pKa=8．72(NH2)]，能以分子形式透过血脑屏障而到达中枢，然后在芳香L_氨基酸脱羧酶的作用下，生成多巴胺而发挥作用。第七章神经退行性疾病治疗药物I123化学名称为3一羟基一L一酪氨酸[3一Hydroxy—L一Tyrosine]，别名L一多巴(L一Dopa)。本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L-左旋体。本品具有邻苯二酚(儿茶酚)结构，极易被空气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄、红紫，直至黑色，高温、光、碱和重金属离子可加速其变化。本品注射液常加L一半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。左旋多巴在体内透过血脑屏障进入脑内，经代谢转化为多巴胺(见图7—1)发挥药效。口服后，95％以上被外周组织的脱羧酶(DC)转化为多巴胺，后者不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不到1％能进入中枢神经系统。临床应用时，需口服大剂量左旋多巴以克服在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴(Carbidopa)和苄丝肼(Benserazide)合用，使进入脑内的左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。由于维生素Be是多巴脱羧酶的辅酶，如与左旋多巴同服，则会增加多巴脱羧酶的活性，从而在外周形成多巴胺的增加，减少左旋多巴进入脑组织，降低药效而增加了外周的不良反应。因此维生素Bs不能与左旋多巴合用。安定、酚噻嗪类药物、氟哌啶醇、利舍平等均对左旋多巴有对抗作用，应慎用或不用。大约75％的患者应用左旋多巴治疗有效，治疗初期，疗效更明显。其特点是轻症及较年轻的患者，肌肉强直及运动困难疗效较好；对重症、年老体衰及肌肉震颤者疗效较差，奏效较慢，但疗效持久，且随用药时间的延长而递增。左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对抗精神病药引起的锥体外系反应则临床用量无效。二、外周脱羧酶抑制剂(PeriphetraldecarboxylaseInhibitors)卡比多巴(Carbidopa)和苄丝肼(：Benserazide)是外周脱羧酶抑制剂，不易进人中枢，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加5～10倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。三、多巴胺D受体激动剂(DopamineReceptorStimulants)DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2两个家族，D，家族受体包括D1和D5两个亚型，主要位于突触后；D2受体家族包括D2、D3和D4三个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。该类药物有溴隐亭(Bromocriptine)、培高利特(。Pergolide)、阿扑吗啡(Apomorphine)、普拉克索(Pramipexole)和罗匹尼罗(Ropinirole)等。溴隐亭最早作为催乳激素抑制剂用于临床，本身为一半合成的麦角生物碱，是首先用于治疗帕金森病的多巴胺D2受体激动剂。研究证明溴隐亭可改善晚期帕金森病的病残，减少运动功能障碍，与左旋多巴合用可提高疗效。培高利特是D1部分激动剂、D2完全激动剂，为长效的多巴胺受体激动剂，半衰期为30h，作用强，剂量低，与左旋多巴合用能降低其剂量【4】。阿扑吗啡为吗啡的酸重排产物，原用作催吐药，脂溶性大，可透过血脑屏障，为强效的D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L一多巴相当。研究发现，在阿扑吗啡结构中包含有多巴胺结构，如图7—3所示，多巴胺有多种构象，包括构象trans—α和trans-β，而且多巴胺是以trans-α旋转构型与受体结合的；而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的trans-α构象。从而解释了阿扑吗啡具有多巴胺受体激动作用的原因[5]。盐酸罗匹尼罗(RopiniroleHydrochloride)为非麦角碱类多巴胺受体激动剂，选择性地激动多巴胺D：和D。受体，作用时间长。单用治疗早期患者，与左旋多巴合用治疗晚期患者，有突然睡眠的副作用‘引。普拉克索(Pramipexole)是多巴胺D2和D3受体的完全激动剂，对多巴胺受体提供长期持续的刺激，弥补了帕金森病内源性多巴胺缺乏而造成的多巴胺受体兴奋不足的缺点。单用可治疗未经左旋多巴治疗的早期病人，也可与左旋多巴联用治疗晚期患者，延迟晚期由左旋多巴引起的并发症的发生[7]。选择性肾上腺素。α2/多巴胺D2激动剂他利克索(TalipexoIe)，口服或非口服给药改善帕金森病症状的有效剂量仅为溴隐亭的几分之一，改善率优于溴隐亭【8】。罗匹尼罗、普拉克索和他利克索是近年来上市的新药，对多巴胺受体选择性强，耐受性好，是应用多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的新进展。第七章神经退行性疾病治疗药物l125盐酸罗匹尼罗(RopiniroleHydrochloride)化学名称为4一[2一(二丙氨基)乙基]一1，3-二氢-2H-吲哚一2一酮盐酸盐{4-[2-(dipropylami-no)ethyl]一1，3-dihydro一2H-indol一2一onehydrochloride}。本品为白色结晶或结晶性粉末，。mp．241～243℃，溶于水。本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂，用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间较短。本品还可选择性地与多巴胺D3受体结合，对D3受体的激动作用可治疗记忆或性功能不良症和PD。本品口服后吸收迅速且完全，首过效应严重，生物利用度为50％，血药浓度达到峰值时间约为1．5h。本品主要通过N一脱丙基化和氧化代谢失活，经由肾脏排出体外。严禁用于伴有严重肾或肝功能不全者及孕妇和哺乳期患者[6]。本品耐受性良好，大多数不良反应与它的外周DA能活性有关。本品的合成是以异色满与苯甲酰氯和氯化锌反应，经Sommelet，反应、硝基甲烷加成反应得2一(2一苯甲酰氧基乙基)一β-硝基苯乙烯，在氯化铁和乙酰氯存在下环合得吲哚酮。加水合肼和钯碳脱氯并水解得4一(2一羟基乙基)一1，3一二氢一2H一吲哚-2一酮，再和对甲苯磺酰氯、二正丙胺反应得罗匹尼罗。化学名称为(S)一2一氨基一4，5，6，7～四氢一6一正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物[(S)一2一amino—4，5，6，7一tetrahydro一6一(propylamino)benzolhiazoledihydrochloridemonohydrate]。普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地作用于多巴胺D2受体，可以单独使用治疗126l药物化学早期PD，也可与DA合用治疗晚期症状，还可有效地治疗腿多动综合征(RestlessLegSyn—drome，RLS)，而且对DA神经有保护作用。口服后，普拉克索迅