利伐沙班作用机制及药理学性质

内容利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学内容利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980sXa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖AT200220042008静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类，肝素类利伐沙班--研发里程碑满足血栓治疗领域未满足的需求•1998BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求•1999从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班”•2000临床前研究•2002临床研究阶段•2003II期临床研究•2005首次公布于世（悉尼ISTH会议）•2006III期临床RECORD研究•2007成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门•2008首个适应症获批(VTEpOS)•2011VTEp适应症的使用患者数超过一百万•2011欧盟批准SPAF和DVTx适应症•2012欧盟批准PE治疗适应症，美国批准VTEx适应症•2014全球已有超过1千2百万的患者使用了利伐沙班ISTH：国际血栓形成与止血学会OS；骨科手术内容利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学新型抗凝药：均为单一作用靶点AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–40.AT,抗凝血酶AT间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠起始阶段扩增阶段血栓形成阶段纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子转化催化直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制剂来匹卢定比伐卢定阿加曲班达比加群TGN-167组织因子VIIa利伐沙班纤维蛋白原IIa因子(凝血酶)纤维蛋白II因子(凝血酶原)•抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子的优势AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005纤维蛋白原已形成的IIa因子(凝血酶)纤维蛋白不直接影响血小板聚集抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制剂•小分子抑制剂•无需辅助因子•特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心•同时抑制游离的、结合的Xa因子•抑制凝血酶的生成——作用于凝血级联反应的扩增阶段•对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能Perzbornetal.,JThrombHaemost2005;PathophysiolHaemostThromb2004;Depasseetal.,JThrombHameost2005;Kubitzaetal.,ClinPharmacolTher2005;BrJClinPharmacol2007;EurJClinPharmacol2005;Graffetal.,JClinPharmacol2007;Fareedetal.,JThrombHaemost2005;Tineletal.,Blood2006,RoehrigSetal.JMedChem2005;48:5900–8利伐沙班NNONHOSClOOO利伐沙班：治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*EsmonCT.ThrombHaemost2009,TurpieAGG.ArteriosclerThrombVascBiol2007;27:1238–47.020406080100120050100150200250Clottingtime(s)凝血酶Xa因子酶稀释度*模型及体外分析数据内容利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高双通道代谢和消除•吸收–20mg片剂空腹口服生物利用度为66%–当与食物同服时，相对于空腹其平均AUC增加39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度•分布–血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等•代谢–约2/3需要代谢–无活性循环代谢物产生•消除–约1/3以活性成分原型经肾脏排泄–经代谢的2/3：一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除XareltoSummaryofProductCharacteristics快速吸收口服2–4小时即达峰，与LMWH皮下注射相当AdaptedfromKubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–21,withpermissionfromtheNaturePublishingGroup.单次给药健康志愿者0利伐沙班血浆浓度(µg/L)050100150200300250410141824时间(小时)202216128621.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)通常情况下，影响用药剂量的因素使用华法林需要调整剂量使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量使用利伐沙班时大多无需剂量调整•年龄•性别•体重•脏器(尤其是肝肾)功能•不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大利伐沙班20mg/日：适用于大多数成人患者•在20mg/日稳态下，特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值–基于II期VTE治疗研究数据制作的计算机模型给药后时间(小时)利伐沙班血浆浓度(μg/l)MueckWetal.ClinPharmacokinet2011;50:675–686患者平均情况：60岁；80kg；CrcI90ml/min研究人群的5/95百分位数年龄为90岁的患者CrcI约为35ml/min的患者体重约为45kg的患者年龄为90岁且体重约为45kg的患者年龄为90岁且CrcI约为30ml/min的患者利伐沙班为什么一般无需监测?使用利伐沙班时大多无需监测–药代动力学和药效学可预测–治疗窗宽–较少的药物、食物相互作用利伐沙班的药学性质新型口服Xa因子抑制剂无需凝血功能监测不受饮食限制双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄口服生物利用度高起效迅速(血药浓度达峰时间，2-4小时)平均终末半衰期为7-11h–1/3药物以原型通过肾脏排泄–2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄•无需凝血功能监测•无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量•双通道代谢：•口服生物利用度高•起效迅速(血药浓度达峰时间，2-4小时)•平均终末半衰期为7-11h•不受饮食限制小结利伐沙班：全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，抑制凝血酶生成治疗窗宽，不影响初级止血快速吸收，多次给药无蓄积使用利伐沙班：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量无需常规凝血功能监测