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食品毒理学2014-09-17授课内容绪论第一章毒理学基本概念第二章外源化学物在体内的生物转运和生物转化第三章食品毒理学实验基础第四章影响毒性作用的因素第五章化学毒物的一般毒性作用第六章化学毒物的生殖毒性与致畸作用第七章化学毒物的致突变作用第八章化学毒物的致癌作用第九章食品中常见毒性物质的分析第二章外源化学物在体内的生物转运和生物转化（1）第一节生物转运一、生物膜与生物转运二、吸收三、分布四、排泄第二节生物转化一、生物转化的意义二、生物转化类型三、影响生物转化因素ADME过程吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)生物转运--吸收、分布与排泄生物转化--代谢变化第一节生物转运生物转运（biotransport）是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。一、生物膜与生物转运（一）生物膜(biomembrane)是细胞膜和细胞器膜的总称。（厚度7-10nm）膜的脂质成分镶嵌在脂质中的蛋白成分生物膜的多孔性蛋白质分子磷脂双分子层糖类生物转运机理——生物膜结构亲水头部疏水尾部磷脂是一种由甘油、脂肪酸和磷酸所组成的分子，“头”部是亲水的，“尾”部是疏水的。磷脂分子的结构模型（二）生物转运方式1.简单扩散2.膜孔滤过3.易化扩散A.被动转运B.（4.）主动转运5.胞吞作用6.胞吐作用C.膜动转运浓度高→低浓度低→高1.简单扩散化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止。浓度梯度生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差A.被动转运顺浓度梯度，不需要消耗能量毒物与生物膜不发生化学反应生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程（1）简单扩散的特点在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运（2）毒理学意义O2、N2、CO2、乙醇、尿素浓度梯度差外源化学物在脂质中的溶解度脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度电离或离解状态和体液中的pH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲合力（3）影响简单扩散的因素外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用2.膜孔滤过化学物分子量的大小:4nm孔道：200的分子不通过70nm孔道：60000分子不通过（1）影响因素水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程。（2）毒理学意义外源化学物先同体内某些物质（载体）呈物理性结合后，再透过生物膜的过程。特殊转运不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。3.易化扩散不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量；由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为促进扩散。水溶性分子B.（4.）主动转运化学物质伴随能量消耗，从细胞膜的低浓度侧向高浓度侧扩散过程。特点：1.载体2.能量代谢3.饱和性4.选择性5.竞争性脂溶性低的化学物①转运过程需要载体参加；②可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量；③载体有一定的容量，当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；④主动转运有一定的选择性；⑤竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，又需要同一转运系统时就发生竞争抑制。主动转运的特点5.胞吞作用液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用。C.膜动转运6.胞吐作用胞质内大分子颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞吐作用。吞噬作用胞饮作用液体或极小的颗粒物质较大的固体颗粒物质吸收（Absorption）是指外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入机体及血液循环的过程。主要途径消化道呼吸道皮肤二、吸收消化道是外源化学物的主要吸收途径。外源化学物在消化道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统。（一）经消化道吸收消化道消化腺口腔咽食管胃小肠大肠十二指肠空肠回肠盲肠阑尾结肠直肠大消化腺：唾液腺、胰腺、肝。小消化腺：唇腺、舌腺、颊腺、腭腺、食管腺、胃腺、肠腺。消化系统升结肠(15cm)横结肠(50cm)降结肠25cm乙状结肠(40cm)结肠右曲结肠左曲升结肠(15cm)横结肠(50cm)降结肠25cm乙状结肠(40cm)结肠右曲结肠左曲盲肠阑尾直肠小肠组织学结构小肠绒毛外源化学物的性质机体方面的影响胃肠道的蠕动情况胃肠道的充盈程度胃肠道的酸碱度胃肠道中的某些物质及菌丛芳香硝基化合物还原成芳香胺（致癌、致甲状腺肿）影响消化道吸收因素是指经消化道吸收的外源化学物首先进入肝脏、并可在肝脏中进行代谢转化作用。肝脏的首过效应肺泡生理结构和特点不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散（二）经呼吸道吸收气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同气态毒物的浓度即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）气态毒物在血液中的溶解度肺泡的通气量和血流量肺泡通气量与血流量的比值称为通气/血流比值气态毒物经肺吸收的影响因素粒子大小：气溶胶的直径＞5μm者多数被阻留在上呼吸道，2~5μm沉积在气管、支气管区域，通常只有＜1μm的粒子才可吸入肺泡水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收气溶胶毒物经肺吸收的影响因素穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即角质层的过程吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血吸收方式：简单扩散（三）经皮肤吸收皮肤组织学结构示意图（1）皮肤组织学结构示意图（2）表皮真皮皮下组织角质层透明层颗粒层有棘层基底层：生成新表皮细胞乳头层：输送养分，含水分、弹性蛋白网状层：含水分、弹性蛋白、胶原蛋白，提供张力环境污染物的皮肤吸收环境污染物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺表皮角质层,阻止MW300连接角质层,阻止水溶性物质基底膜血液理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液皮肤血流速度和出汗状况皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸收相人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液种属差异大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人接近经皮肤吸收的主要影响因素注射：皮下注射、肌肉注射和静脉注射，还有腹腔注射经眼吸收：局部作用先于全身作用（四）其它途径