浅谈抗抑郁药安全性

抗抑郁药安全性北京大学第六医院王向群内容1.药物安全性概述2.相关的总体不良反应3.相关的心血管影响4.相关的肝肾毒性5.药物相互作用6.规范化治疗与药物安全性1.药物安全性概述药物安全的定义和范畴定义通过对药品研发、生产、流通、使用全环节进行监管所表现出来的消除或控制了外在威胁和内在隐患的综合状态，以及达到这种状态所必要的供应保障和信息反馈范畴质量符合标准不良反应在可接受范围内临床无用药差错可及性刘佳,尚鹏辉,杨祖耀等.利用系统综述方法阐述药品安全定义的内涵.中国药物警戒.2009,6(5):257-260.药物的不良反应杨世杰主编.药理学,第一版.人民卫生出版社.2001年8月.指那些不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应药物的不良反应是药品固有属性，不可避免。但可以避免的是严重不良反应在人群中产生危害的持续发生，因此有效控制严重不良反应的持续发生，可以在一定程度上保证药品安全药物不良反应的种类副作用：药物在治疗剂量时引起的，与治疗目的无关的作用毒性反应：一般使用量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应后遗效应：指停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应变态反应：是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关2.相关的总体不良反应JClinPsychiatry2007;68(Suppl8):26-34CurrentOpinioninInvestigationalDrugs2009;10(7):681-690射精延迟5HT2c激动镇静/嗜睡/体重增加M震颤心动过速NET体位性低血压/头晕/反射性心动过速α1DAT精神运动性障碍抗抑郁药转运体/受体的抑制作用与不良反应PrimaryPsychiatry2009;16(12):45-74NET：去甲肾上腺素转运体DAT：多巴胺转运体新型抗抑郁药对人类中枢神经系统各种转运体/受体的抑制常数比较药物NETDATH1α1M15-HT2C西酞普兰＞1,000＞10,000179757894＞1,000艾司西酞普兰＞1,000＞10,000257＞1,000＞1,000＞1,000氟西汀545＞1,000＞1,000＞1,00063865氟伏沙明620＞1,000＞5,000560＞5,000＞1,000帕罗西汀450＞1,000＞100,000＞10,000720＞10,000舍曲林＞1,000220＞100,000＞1,000＞1,000＞10,000文拉法辛16＞10,000＞1,000＞1,000＞1,000＞1,000米氮平＞10,000＞100,0001＞1,000＞1,000－新型抗抑郁药的转运体/受体抑制常数GartlehnerG,HansenRA,MorganLC,etal.Second-GenerationAntidepressantsinthePharmacologicTreatmentofAdultDepression:AnUpdateofthe2007ComparativeEffectivenessReview[Internet].抗抑郁药总体不良反应综述2012最新的一篇针对新型抗抑郁药的文献综述显示：研究中平均约63%的患者出现至少一种不良事件大部份新型抗抑郁药总体不良反应情况相似；文拉法辛较SSRI其恶心及呕吐发生率高约52%；米氮平较其他药物体重增加明显；舍曲林所致腹泻较其他药物明显；曲唑酮所致的镇静较其他药物明显大部份新型抗抑郁药总体治疗中断率相似；度洛西汀和文拉法辛因不良反应所致停药率较SSRI明显升高1.LinEHBetal.MedicalCare1995;33:67-74.2.MaddoxJCetal.JPsychopharmacol1994;8:48–53.3.KeeneMS,etal.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.SSRIs治疗依从性早期治疗脱落常见于抑郁症药物治疗，有研究显示62-67%的患者反映不良反应是治疗脱落的主要原因1SSRIs治疗早期常出现胃肠道不良反应，从而导致：•治疗依从性差•治疗过早中止1,2•影响长期疗效恶心是主要导致SSRIs及SNRIs治疗过早中止的原因31.SeroxatCRProductInfoIPI.2.KeeneMS,etal.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.缓释剂型可改善治疗依从性赛乐特肠溶缓释片含可降解多聚体，能延迟药物释放至药物离开胃后，直到达到肠道方才开始释放，因此能避免刺激上消化道的5-HT受体，进而避免恶心症状1研究证实赛乐特肠溶缓释片的治疗依从性优于其他SSRIs药物23.相关的心血管影响多项研究证实，SSRIs应用于心血管患者是有效、安全的，此类药物用于治疗心血管患者中的抑郁症和某些焦虑障碍(如广泛性焦虑障碍和惊恐障碍)一项冠心病患者的康复试验指出，与无SSRIs治疗者相比，接受SSRIs治疗的患者，在随访的29个月内，其心血管死亡率和再梗死率的风险降低40%SSRIs可降低心血管事件的机制之一可能与减少血小板活性有关HuffmanJCetal.NeruopsychiatricDiseaseandTreatment2010;6:123-136SSRIs应用于心血管患者安全、有效2010年版APA抑郁症治疗指南指出：所有SNRI类药物均存在增加血压的风险，尤其是文拉法辛剂量高于150mg/d，或度洛西汀剂量于60-120mg/d，并建议患者进行血压监测《精神药理学精要:处方指南(第二版)》一书指出有心脏疾病的患者慎用文拉法辛，同样度洛西汀对于心功能损害患者亦慎用Practiceguidelineforthetreatmentofpatientswithmajordepressivedisorder(3rdversion).AmericanPsychiatricAssociation.2010.于欣、司天梅译.精神药理学精要:处方指南.第二版.北京大学医学出版社.2009.SNRIs对心血管功能的影响SSRIs对心血管的影响15TaylorD,etal.TheMaudsley:theSouthLondonandMaudsleyNHSTrust2003prescribingguidelines.MartinDunitz.2003:138-139.阻断1受体可能会出现体位性低血压、头晕或反射性心动过速等1，而帕罗西汀对1受体几乎无亲合力2同样有研究证实，帕罗西汀不仅对缺血性心脏病患者心率及心率变异性无明显影响，且不影响血压和房室传导间期，也不会导致室性心律失常31.SchatzbergAF.JClinPsychiatry2007;68(suppl8):26-34.2.赛乐特说明书.3.RooseSPetal.JAMA1998;279(4):287-91.帕罗西汀对心血管功能的影响小2011年8月24日，美国食品和药物管理局(FDA)通知医疗保健专业人员和患者，抗抑郁药物西酞普兰每日使用剂量不应高于40mg，因为其可能引起心脏电活动的异常变化心脏电活动的变化(心电图显示QT间期延长)可导致异常心脏节律(包括尖端扭转型室性心动过速)，这可能是致命性的。有发展成为QT间期延长特定风险的患者包括潜在的心脏疾病患者和较易出现低血钾和低血镁的患者需注意西酞普兰对心脏电活动的影响4.相关的肝肾毒性任何一种能造成肝脏损害的化学物，都可以被归为肝性毒物，能在人或实验动物中造成剂量依赖性的毒物，被称为真性(可预测性)肝性毒物毒物引起肝损伤分为急性(包括细胞毒损伤、淤胆性损伤)与慢性(肝硬化、肝门静脉硬化、静脉阻塞性疾病)造成急性肝损害的毒物如乙酰氨基酚、农药等；造成慢性肝损害的毒物如无机砷、黄曲霉素等金泰廙主编.毒理学基础.上海.复旦大学出版社.2003年2月.肝脏毒性单胺氧化酶抑制剂和TCA类抗抑郁药可能引起一定的肝脏损伤，如丙咪嗪和阿米替林可能造成胆汁淤积，丙咪嗪亦可能引起肝炎1,2新型抗抑郁药中奈法唑酮因其潜在的肝脏毒性而被FDA要求在说明书中标记黑框警告2SSRIs及文拉法辛在有肝功能损害患者中一般需减少用量；度洛西汀在任何程度肝功能损害患者中禁用，且血清转氨酶水平升高风险增加；米氮平则为慎用31.ErnestHodgson.ATextbookofModernToxicology.3rdEdition.Wiley.-Interscience.2004.2.DeSantyKP,AmabileCM.Antidepressant-inducedliverinjury.AnnPharmacother.2007Jul;41(7):1201-11.3.于欣、司天梅译.精神药理学精要:处方指南.第二版.北京大学医学出版社.2009.抗抑郁药与肝脏毒性肾脏的解剖和生理特性决定了它对毒物的易感性，由于肾小管的浓缩功能和肾小球的滤过功能使得某些化合物容易在肾脏达到有毒浓度水平或在管腔内沉积引起阻塞肾性毒物不但直接影响肾脏功能，同时也间接影响全身生理功能肾性毒物包括金属(如镉、金、汞)、农药、抗生素(如庆大霉素、万古霉素)、有机溶剂、霉菌毒素等金泰廙主编.毒理学基础.上海.复旦大学出版社.2003年2月.肾脏毒性SSRIs都在肝脏代谢，仅氟西汀有重要活性代谢物；主要由尿和肠道排出1SSRIs在肾功能损害患者中一般无需调整剂量；文拉法辛需减少25%-50%的剂量；度洛西汀为在轻中度损害患者中无需调整剂量，严重肾脏损害者不建议使用；米氮平则为慎用21.沈渔邨主编.精神病学.第五版.人民卫生出版社.2009年10月.2.于欣、司天梅译.精神药理学精要:处方指南.第二版.北京大学医学出版社.2009.抗抑郁药与肾脏毒性5.药物相互作用细胞色素P450酶(CytochromeP450enzymes)是大多数药物代谢的基本途径，家族含50余种亚型90%的药物由其中6种(CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4和CYP3A5)代谢，其中最重要的是CYP3A4和CYP2D6这些酶影响抗抑郁药等药物疗效CytP450酶活性可以由药物抑制或诱导，并可以引起有临床意义的药物-药物相互作用TOMLYNCH,AMYPRICE.TheEffectofCytochromeP450MetabolismonDrugResponse,interactions,andAdverseEffects.AmFamPhysician.2007;76:391-6细胞色素P450酶新型抗抑郁药物对CYP450酶系的影响可能性比较SheldonH.Preskorn,DavidFlockhart.2010GuidetoPsychiatricDrugInteractions.PrimaryPsychiatry.2009;16:45-74药物无或极小轻度中度显著西酞普兰1A2,2C9/10,2C19,3A3/42D6——艾司西酞普兰1A2,2C9/10,2C19,3A3/42D6——氟西汀1A23A3/42C192D6,2C9/10氟伏沙明2D6—3A3/41A2,2C19帕罗西汀1A2,2C9/10,2C19,3A3/4——2D6舍曲林1A2,2C9/10,2C19,3A3/42D6——文拉法辛1A2,2C9/10,2C19,3A3/42D6——度洛西汀1A2,2C9/10,2C19,3A3/4—2D6—具有临床意义的CYP2D6酶相互作用的药物种类药物抗心律失常药胺碘酮X/恩卡尼S/氟卡尼S/美西律S/普罗帕酮X,S/奎尼丁X抗惊厥药噻加宾S抗精神病药阿立哌唑S/氯丙嗪S/氯氮平S/氟哌啶醇S,X/奥氮平S/利培酮Sβ受体阻滞剂普萘洛尔S/噻吗洛尔SH2受体阻滞剂西咪替丁X阿片类氢可酮S/羟考酮S/曲马多S兴奋