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1药理学总论-绪言一、名词1、药物：是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、诊断和治疗疾病的物质。2、药理学：是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科。二、药理学的学科任务：阐明药物作用的基本规律及其机制；指导临床合理用药；研究开发新药；为中医药现代化提供先进的研究方法。二、新药研究程序过程为：临床前研究、临床研究、上市后药物检测1、临床前研究：主要由药物化学和药理学2、临床研究：①Ⅰ期临床试验：正常成年人，20-30例，初步的药理学及人体安全性试验，为后续研究提供科学依据。②Ⅱ期临床：随机双盲法，不少于100例病人，对新药的有效性及安全性作出初步评价，并提出临床推荐用量。③Ⅲ期临床：进一步评价新药的有效性、安全性，病例一般不少于300例；④Ⅳ期临床（售后调研）：新药被批准生产、上市后的监测，在广泛、长期使用的条件下观察新药的疗效和不良反应。药物代谢动力学(药动学)一、药物通过细胞膜的方式跨膜转运的主要方式耗能载体能量差饱和性竟争性被动转运简单扩散不无顺无无滤过不无顺无无易化扩散不有顺有有主动转运是有逆有有1、简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：①转运速度与脂溶度成正比②顺浓度差，不耗能③转运速度与浓度差成正比④转运速度与药物解离度(pKa)有关2、滤过：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10-10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过。3、主动转运：需依赖细胞膜内特异性载体转运5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。①逆浓度梯度，耗能。②特异性（选择性）③饱和性④竞争性4、易化扩散：需特异性载体，顺浓度梯度，不耗能。二、药物的体内过程（ADME）：吸收、分布、代谢、排泄；统称为ADME系统。1、吸收：是指药物从用药部位进入血液循环的过程。吸收的途径①消化道吸收：主要部位（小肠）、主要方式(被动转运)首过消除：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。2②注射部位：静脉注射肌内注射皮下注射③呼吸道吸收④皮肤和粘膜吸收2、分布：药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布。大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，它与未结合的游离型药物同时存在于血液中，并以一定百分数的结合率而达到平衡。影响药物分布的因素①与血浆蛋白结合率：原型高的药，作用强，快；结合型高的药，作用弱，维持时间长。②细胞膜屏障：脂溶性高，小分子（血脑屏障、胎盘屏障）③体液的pH值：弱酸性药，在细胞外液浓度较高；弱碱性药，在细胞内液浓度较高。④其他：再分布；局部器官的血流量（心脏＞脑＞其它）；药物与某些组织器官的亲和力（碘——甲状腺）。3、代谢：体内各种组织对药物的消除，肝是最主要的药物代谢器官。①主要部位——肝，其次是肠、肾、肺等②代谢结果——主要是灭活，使药物的水溶性、极性增高；小部分是活化。③影响因素——药酶诱导剂：增强药酶活性的药物eg:安眠药使药物作用下降药酶抑制剂：减弱药酶活性的药物eg:氯霉素、西咪替丁使药物作用上升4、排泄：肾是最重要的排泄器官肾排泄的作用：部位——肾脏（胆汁，其它）影响因素——a肾功能b尿液的pHc药物间的竞争抑制四、药物消除动力学1、一级消除动力学：是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低时，单位时间内消除的药物也相应降低。2、零级消除动力学：是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。五、药物代谢动力学重要参数1、消除半衰期（t1/2）：是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。2、表观分布容积：当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积。3、生物利用度：经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度。4、表观分布容积(Vd)：是指药物进入机体后，在理论上应占有的体液的容积量。第三章药物效应动力学(药效学)一、药物的基本作用1、治疗效果：是指药物作用的结果有利于改变患者的生理生化功能或病例过程，使患病的机体恢复正常。2、不良反应①副反应：由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。②毒性反应：毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。③后遗效应：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。④停药反应：是指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应。⑤变态反应：非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的3反应，也称过敏反应。⑥特异质反应：这是一类先天遗传异常所致的反应，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应，故不需预先敏化过程。二、药物剂量与效应关系1、量反应：药理效应的强弱可用连续增减的数量来表示。如心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌的舒缩等（或用最大反应的百分率表示）。2、质反应：有些药理效应只能以阴性或阳性表示。故又称全或无反应。如死亡、睡眠、惊厥、麻醉等，必需使用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。3、最大效应（Emax）：随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能。4、效价强度：是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。药物的最大效应与效价强度含意完全不同，二者并不平行。5、半数有效量（ED50）：即能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量；如效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）。6、治疗指数：药物的LD50/ED50的比值，用以表示药物的安全性。三、药物与受体1、受体：是存在于细胞膜上、或胞浆内或细胞核内的具有特殊功能的大分子蛋白质，它们能选择性地识别和结合配体，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。受体特点：①特异性：只能与化学结构特异的配体结合；②饱和性：说明受体有限；③可逆性：解离成受体和原药；④敏感性：药物易与之结合，小量即引起明显效应。2、激动药：与受体有较强亲和力，又有较强内在活性的药物称为受体的激动药,或者说有内在活性的配体称为激动药。3、拮抗药：与受体有较强亲和力，但无内在活性，即本身不引起生理效应，却能阻断激动药与受体结合的药物称为受体的拮抗药或阻滞药,或者说无内在活性的配体称为拮抗药。①竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，阻断激动药与受体结合，其与受体结合是可逆的。激动药通过增加剂量和拮抗药竞争结合部位，最终能使量效曲线的最大效应达到原来的高度。②非竞争性拮抗药：与受体的结合较牢固，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，增加激动药的剂量不能使量效曲线达到单独使用时的最大效应。4、受体的调节①受体脱敏：指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。②受体增敏：是与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成的。第五章传出神经系统药理概论一、递质:当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物称为递质.递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。自主神经系统冲动传导的化学递质主要有去甲肾上腺素和乙酰胆碱。二、乙酰胆碱合成：胆碱和乙酰辅酶A，在胆碱乙酰化酶的催化下合成。贮存：与ATP囊泡蛋白一起贮存于囊泡释放：胞裂外排，“量子释放”。消除：胆碱酯酶水解失活4三、去甲肾上腺素合成：酪氨酸→多巴→多巴胺→去甲肾上腺素贮存:与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡释放:胞裂外排消除:a主要方式：再摄取-摄取1神经系统(75-95%)，摄取2非神经系统→进入血液循环b次要方式：酶灭活：末梢胞浆内线粒体膜MAO，其他组织内MAO、COMT四、递质分类1、乙酰胆碱Ach：胆碱能N：副交感N，运动N，交感N节前纤维，极少部分交感N节后纤维2、去甲肾上腺素NA：肾上腺素Adr肾上腺素能N：大部分交感N节后纤维五、传出神经的生理效应1、Adr受体兴奋的生理功能Adr＋α：皮肤粘膜，内脏血管收缩；血压上升；瞳孔扩大Adr＋β1：兴奋心脏Adr＋β2：扩支气管，扩冠状动脉，骨骼肌血管2、胆碱受体兴奋的生理功能Ach＋M：(-)心肌，缩血管；(+)胃肠道平滑肌，舒张括约肌，腺体分泌增加，缩瞳。Ach＋N2：骨骼肌兴奋Ach＋N1：神经节兴奋（1）胆碱受体：Ｍ受体（毒蕈碱型受体）分布：胆碱能纤维支配的效应器细胞膜上效应：心脏抑制，眼内肌兴奋，胃、肠、膀胱及支气管平滑肌收缩，血管舒张，腺体分泌↑。阻断剂：阿托品N受体（烟碱型性受体）N1(N元型)——N节——N元兴奋——六甲季铵N2(肌肉型)——骨骼肌——骨骼肌兴奋——筒箭毒碱（2）肾上腺素能受体：α受体α1——皮肤、黏膜、内脏血管，瞳孔开大肌——血管收缩→血压降低，肌肉收缩——哌唑嗪α2——突触前膜——血压降低————育亨宾β受体β1——心脏——心脏兴奋（收缩力↑，心率↑，传导↑）——美托洛尔β2——平滑肌、骨骼肌血管、冠状动脉——支气管平滑肌松弛、血管扩张——布他沙明第六章胆碱受体激动药一、乙酰胆碱(ACH)1、M样作用：心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱，扩张几乎所有血管，血压下降，胃肠道、泌尿道及支气管等平滑肌兴奋，腺体分泌增加，眼瞳孔括约肌和睫状收缩。2、N样作用：激动N1胆碱受体，表现为消化道、膀胱等处的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，血压上升。过大剂量由兴奋转入抑制。激动N2胆碱受体，使骨骼肌收缩。3、中枢作用：不易透过血脑屏障二、毛果芸香碱(匹鲁卡品)【药理作用】5选择性(直接)激动M受体，产生M样作用对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。1、对眼睛的作用:①缩瞳：兴奋虹膜的瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。②降低眼内压：（房水产生量＞回流→眼内压↑）缩瞳→前房角间隙扩大→回流↑③调节痉挛:睫状肌收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。2、对腺体作用:明显增加汗腺、唾液腺的分泌。3、对平滑肌的作用:肠道、支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都增加。【临床应用】1、青光眼：是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好2、虹膜炎:与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3、口腔干燥:口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。同时汗液分泌也明显增加。【不良反应】剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意：滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药一、易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明【药理作用】1、兴奋骨骼肌：抑制AChE、激动N2-R、促进ACh释放2、收缩平滑肌：对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用【临床应用】1、重症肌无力2、手术后腹气胀、尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、解救肌松药过量中毒【不良反应】过量：“胆碱能危象”禁忌：机械性肠梗阻、支气管哮喘、尿路阻塞等二、毒扁豆碱缩瞳、降眼压（较毛强、持久）青光眼滴眼时应压迫眼内眦，以免流入鼻腔吸收中毒；大量可导致呼吸肌麻痹抑制胆碱脂酶活性，而兴奋M、N胆碱受体三、难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类（主要用作农业及环境杀虫剂）1、中毒途径：可经呼吸道,消化道,皮肤粘膜吸收引起中毒2、中毒机制：有机磷酸酯类为持久性(难逆性)胆碱酯酶抑制剂,与胆碱酯酶形成稳定的,难水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解Ach能力,Ach大量堆积而引起