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仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点o政策背景o一致性评价工作程序oBE试验技术审评要点o一致性评价最新进展目录Content2政策背景国务院药品安全“十二五”规划，启动仿制药一致性评价国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发44号）国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发8号）关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（总局106号）20122015.82016.22016.5已经批准仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行评价同品种通过企业3家,药品集中采购等不再选用未通过品种首家通过，其他企业相同品种原则上应在3年内完成；逾期不予再注册32017.8中办、国办关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见（厅字42号）2017.10加快推进仿制药质量和疗效一致性评价。2018.3国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见（国办发20号）加快推进仿制药质量和疗效一致性评价工作。关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（总局100号）2007年10月前批准上市的基本药物中口服固体制剂其余口服固体制剂目标与时限共有289个品种、17740个批准文号，1817家内资，42家进口企业4化学药品新注册分类实施（2016年3月）前批准上市的仿制药：按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行一致性评价化学药品新注册分类实施（2016年3月）后的新申报仿制药：按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批日期工作文件2016.5总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）2016.5总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）2016.6总局关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的通知（食药监药化管（2016）77号）2016.8总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年120号）……2017.8总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）2017.9总局关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》的通告（2017年第148号）……日期指导原则2016.3普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则2016.3普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则2016.3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016.5人体生物等效性试验豁免指导原则2017.2临床有效性试验一般考虑的通告2017.2改规格、改剂型、改盐基药品（口服固体制剂）评价一般考虑（3个技术指南）2017.4仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见2017.5仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查、生产现场检查、临床试验数据核查、有因检查指导原则（4个）2017.8已发布参比制剂有关事宜说明2017.9一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）……已发布工作文件&指导原则5工作程序调整申报受理立卷审查有因检查/检验审评流程一致性评价工作程序67工作调整（2017年8月）“转段期”的需要一致性评价已由前期宣传、推动、鼓励阶段，推进至评价、审评的深入阶段前期实践遇到重重困境难以突破相应工作程序须进行调整以适应各种挑战总局一致办机构调整2017年8月17日，一致性评价专题工作会明确一致性评价办公室由中检院移交药审中心第100号公告发布2017年8月25日，总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告8“转段期”整体工作调整中检院一致办药典委参比制剂遴选，橙皮书目录建立药品审评中心全部移交2017.9~10推进一致性评价在全面评价、审评阶段顺利进行逢山开路！遇水搭桥！工作不断！队伍不散！秩序不乱！一致性评价申请国产仿制药省局接收，研制现场核查和生产现场检查，临床数据核查，抽取3批样品总局一致性评价办公室组织技术评审总局批准上网公告专家委员会审议企业申报企业获取参比制剂开展自评价研究省局汇总初审总局核查中心抽查结果药检所复核检验企业确定拟评价品种，参比制剂报总局备案总局一致性评价办公室组织审核总局发布评价品种目录为开展一致性评价而变更处方、工艺等的补充申请企业补充资料进口仿制药总局受理中心接收，通知企业将3批样品送药检所总局受理中心汇总初审药检所复核检验总局核查中心药品境内核查、境外研制现场和境外生产现场进行抽查中检院仿制药质量研究中心总局药品审评中心仿制药部总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）原工作程序（105号公告）910总局受理大厅受理形式审查BE备案/临床试验登记平台登记药品审评中心立卷审查45个工作日CFDI研制、临床、生产现场检查及抽样60个工作日抽检汇总结果通过不予批准基于审评需要的检查/检验药品审评中心技术审评药品审评中心合规办公室仿制药工作流程一致性评价融入常规仿制药审评体系100号公告“转段期”整体工作调整形式审查立卷审查省所检验自检/药检/第三方逢审必查合规办资料审查现场核查检验工作省局受理集中受理受理工作审批制备案制BE机构/BE试验优化监管策略11BE备案，临床试验登记平台登记企业确定品种，药学研究BE/其他临床试验申报省局日常监管申请人选择参比制剂、变更工艺申报申报流程12国产仿制药企业申报总局受理大厅受理进口仿制药补正通知书不予受理通知书不予接收通知书不符合要求符合要求药审中心检验报告五个工作日五个工作日集中受理！受理流程受理13受理2017年9月5日第148号公告：仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）一致性评价申请处方工艺变更处方工艺未变更免于一致性评价申请补充申请（特别事项：一致性评价申请，处方工艺有变更）补充申请（特别事项：一致性评价申请，处方工艺未变更）补充申请（特别事项：免于参加一致性评价）集中受理缴费！不缴费！不缴费！受理要求142017年9月8日实施集中受理，此前各省局已经受理的一致性评价品种已交接至向药审中心CDE省局已受理的国产一致性评价品种集中受理正式实施前CDE集中受理所有一致性评价品种申请人集中受理正式实施后×申请人省局受理的一致性评价品种√受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。受理—政策衔接（106号公告）（100号公告）15立卷药审中心技术评审--立卷审查45个工作日不符合要求不予批准并通知申请人检查检验申报资料总体要求总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）立卷审查流程16立卷审查文件2017年9月22日，一致办于CDE网站发布《仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》17CDE设立合规办公室筹划/建立相关制度/程序100号公告:检查/检验流程研制现场检查省局受理省局组织复核检验（现场抽样送检）报送一致办生产现场检查2016年第105号/106号公告:企业自行检验/送检/第三方检验总局视情况抽检进行复核检验时间截点：2017年9月8日药审中心立卷审查审评中提出有因检查1819审评流程项目管理人合规处立卷审查组统计与临床药理学部化药药学二部其它审评部门主审报告部后续流程与现有技术审评一致申请人之窗公示不通过结论检查/检验审评流程已明晰明确工作流程和责任部门一致性评价纳入仿制药审评，但单独排队全力保障审评时限按时完成申诉其他补充申请随一致性评价申请一同提交的可合并申报审评时限界定以往省局、总局受理并行，存在“抢跑”等问题为保证公平公正•无处方工艺变更，受理成功即开始计时审评时限；•有处方工艺变更，缴费成功即开始计时审评时限•9月8日前移交CDE品种于9月8日开始计时审评时限；•9月8日后省局受理并移交CDE品种以CDE收到之日起计时总局集中受理省局受理20审评流程21审评流程CDE审评120日立卷审查技术审评发补核查检查检验立卷后60日内有因汇总审评（检查检验）结果合规办公室合规办公室通过一致性评价符合要求不符合要求不予批准沟通不同意见专家咨询委员会异议受理中国上市药品目录集申请人4月内15日内符合要求45日内立卷药审中心组织技术审评不批准工作流程2260个工作日45个工作日23共线产品基本概念试验设计方法学验证未知样品分析参数计算&统计分析BE试验技术审评要点24仿制药的开端25•美国于1984年颁布《药品价格竞争与专利期补偿法案（DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct）》（亦称Hatch-Waxman法案）对联邦《食品药品和化妆品法》进行了修订和补充，鼓励仿制药与原研药的行业竞争。•创立了简化新药申请（AbbreviatedNewDrugApplication，ANDA），允许在生物等效的基础上批准仿制药作为现有参照产品（参比制剂，ReferenceListedDrug，RLD）的等效药品。•生物等效性试验用以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验，不再要求仿制药重复进行大样本临床研究。26•Hatch-Waxman法案要求FDA公布一份有生物等效性评价的已批准药品名录——橙皮书（ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations，OrangeBook）。•药品监管历史中重要的里程碑事件，仿制药的简化申请从此正式开始。仿制药的开端27基本概念仿制药的评价体系28药学等同生物等效治疗等效可认为具有相同的临床有效性和安全性。相同的活性成分、剂型、规格、给药途径相似试验条件，相同剂量，药物吸收速度和吸收程度的差异在可接受范围内。仿制药需要与原研药具有相同的活性成分、相同的剂型、相同的规格、相同的给药途径、相同的适应症/用法用量，同时还需要药学等效和生物等效。“5个相同”和“2个等效”。生物等效性定义29•在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。•评价药物从制剂中释放并被人体吸收的过程，比较受试制剂和参比制剂间制剂因素造成的差异。•医学专家国际共识：差异大于20%时就具有显著性•生物等效标准：仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）≥0.80；原研药（参比制剂）/仿制药（受试制剂）≥0.80。即，0.80≤仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）≤1.2530生物等效标准31BE审评依据—国内指导原则技术指南已形成体系:使申请人的研究有章可循使CDE技术审评有据可依使申请人对结果具有可预见性以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）•生物样品定量分析方法验证指导原则（2015，CHP）•人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）•仿制药一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑(2017)•仿制药一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑(2017)•仿制药一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑(2017)•生物等效性研究的统计学指导原则（征求意见稿,2018年6月12日）•高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿,2018年6月12日）•……32BE审评依据—国外指导原则FDA•BioequivalenceStudieswithPharmacokineticEndpointsforDrugsSubmittedUnderanANDA（2013年12月,draft）•BioanalyticalMethodValidationGuidanceforIndustry(2018年5月)•WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequ