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美国与中国仿制药发展对比分析国外经验的借鉴国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国外经验的借鉴中美仿制药审评监管的比较分析•我国仿制药产业•医保资源被原研药大量占用，原研药专利过期后，价格居高不下•上市了大量仿制药，医生和患者反映使用的仿制药质量疗效参差不齐•每家仿制药有商品名（商标名），大量销售人员和销售费用于仿制药推销•国家决心逐步解决已有仿制药的疗效问题（一致性评价）和保证新增仿制药的质量疗效（新的审评流程和标准）•美国仿制药产业•2019年，100个处方中88个处方是仿制药，为政府和雇主节省大量医疗费用•批准上市的仿制药，绝大多数与原研药质量疗效一致，临床可互换•仿制药无商品名，无需向医生推销，销售成本低廉•各州政府实施仿制药“CompulsorySubstitution”仿制药一经批准上市，可快速替代原研药借鉴他国经验，汲取先进知识，走出自己的路。国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国内仿制药一致性评价怎么做？《诗经·小雅·鹤鸣》:“他山之石,可以攻玉。”•MSLQ肠溶片•MSLQ为治疗溃疡性结肠炎，还可用于克罗恩病的急性发作的治疗。•规格：0.25g。•我们为某公司的MSLQ肠溶片产品进行调研和咨询后，提供了完整的一致性评价解决办法。•下面来点实操的：实例分析-国信泽鼎案例（1）国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）一、确定参比制剂二、基于QbD理念的方案设计确定QTPP确定CQA药品有效期及效期内的质量属性生物等效性试验三、高效执行国信泽鼎案例（1）确定参比制剂是否有多晶型是否有基因毒性杂质晶型一致性研究基因毒性杂质研究是有杂质谱对比研究制剂工艺优化不一致稳定性及其他研究不一致溶出对比研究不符合国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务质量一致性评价完成BE预试验BE研究评价完成国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务一、参比制剂的选择国信泽鼎案例（1）根据总局“关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告”（2019年第61号）附件《普通口服固定制剂参比制剂选择和确定指导原则》中要求：1、进口：德国LosanPharmaGmbH生产的MSLQ肠溶片，规格：0.25g。2、日本：沢井製薬生产，MSLQ腸溶錠，规格：400mg。规格选择德国LosanPharmaGmbH进口的MSLQ肠溶片（规格0.25g）为参比制剂，参比制剂规格相同。国信泽鼎案例（1）国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务（一）确立QTPP目标质量指标(QualityTargetProductProfile)二、基于QbD理念的方案设计溶解度：pH1.2：8.9mg/ml；pH4.0：1.6mg/ml；pH6.8：4.6mg/ml；pH7.5：12.4mg/ml；水：1.4mg/ml；1、物料物理特性：晶型：呈无定型，无多晶型。吸湿性：无吸湿性。国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务QbD理念国信泽鼎案例（1）结构式：稳定性：多种介质中稳定。解离常数（25℃）：pKa1=2.6（针对羧基）pKa2=5.8（针对氨基）pKa3=12.0（针对酚羟基）2、化学特性：分子中含有氨基、羟基以及羧基基因毒性杂质：无。主要作用于结肠结缔组织，其余经肠黏膜吸收进入体内后代谢为N-乙酰-5-ASA并经尿液排出。国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）作用部位及临床应用：在结肠、大肠部位发挥抗炎作用，主要用于轻、中度溃疡性结肠炎急性发作及缓解期，溃疡性结肠炎长期维持治疗。QbD理念3、生物特性：BCS分类:IV类，低溶解、低渗透。药代动力学特征：Tmax5～7小时，t1/2约为10小时，个别受试者有双达峰现象。国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务QbD理念国信泽鼎案例（1）（二）确定CQA关键性质量指标（1）体内外相关性考察方法的建立以FDA模板（ANDA开发）进行举例不同粒度分布制备的制剂与RLD进行PK相关性考察1、难溶性药物：药物粒度分布是影响药品溶出的最重要因素。结论：PK研究的结果表明药物粒度分布的d90为30μm或以下显示出与RLD类似的体内性能。国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务QbD理念国信泽鼎案例（1）考察不同粒径制备的制剂与RLD体外溶出考察结论：1、D90为30um的与参比制剂拟合的好。2、与体内结果一致。3、体内与体外有相关性，溶出条件有区分力，并且与体内有相关性。4、该溶出条件为有区分能力的溶出条件。（2）有区分能力的溶出条件的建立5、粒径D90为30um制备的制剂与参比制剂拟合度高。国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）（1）四种介质溶出度及条件选择溶出介质选择pH值1.2、4.5、6.8和水样品数量每种介质中自制样品12片，原研参比制剂12片。溶出介质体积900ml转速50转/分钟（2）取样时间点设计方案模拟胃液环境5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟模拟十二指肠环境5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120、180、240、360分钟模拟小肠环境5和/或10、15和/或20、30、45、60分钟水中5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120、180、240、360分钟2、多种介质的溶出曲线测定与比较--关键性质量指标QbD理念，多种介质溶出比较A、常用溶出介质的溶出对比研究（3）溶出检测条件填充剂十八烷基硅烷键合硅胶流动相磷酸盐缓冲液（pH5.0）检测波长280nm流速1.2ml/min（4）预实验样本数量受试制剂，参比制剂各3片评价方法连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）QbD理念，多种介质溶出比较国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）肠溶制剂主要在结肠内吸收，且溶解度与PH值呈相关性，MSLQ只考察4种介质不充分，应重点开展高PH值介质中溶出一致性研究。QbD理念，多种介质溶出比较B、高PH溶出介质的溶出对比研究国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）日本仿制药，沢井製薬生产的MSLQ腸溶錠重点考察溶出介质为PH7.5、转速分别为50rpm及100rpm溶出条件下，与参比制剂的溶出一致性。QbD理念，多种介质溶出比较B、高PH溶出介质的溶出对比研究国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）增加人工空腹状态肠液(FaSSIF)及人工进食状态肠液(FeSSIF)条件下，与参比制剂溶出一致性的考察。增加昂贵且风险较高BE实验的成功率，进行快捷便宜的多介质体外溶出对比研究。如有上述任何一种介质溶出行为不一致，应对处方重新进行考察。根据相关指导原则、说明书及文献资料，食物对药物吸收有影响，故需要进行空腹及餐后BE研究。QbD理念，多种介质溶出比较C、生物相关介质的溶出对比研究原研处方信息：片芯处方：乳糖、羟乙基淀粉钠、硬脂酸镁、聚维酮。包衣层处方：氧化铁、聚乙二醇6000，葵二酸二丁酯，甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸酯共聚物（1:2）国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务QbD理念--CQA关键性指标确立国信泽鼎案例（1）3、处方一致----关键性质量指标处方分析：乳糖为填充剂，羟乙基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为助流剂，聚维酮粘合剂。处方中没有助溶剂，崩解剂的用量考察对溶出有较大影响，需要对该指标进行详细考察。BCSIV类溶解性不好的药物，其处方、工艺对溶出影响较大，对生物等效性研究影响较大，因此应尽量与参比制剂保持相同处方组成，辅料量也可通过测定尽量保持一致，同时细化工艺参数，保证批内、批间稳定性。国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）QbD理念--CAA质量控制产品名称标准来源杂质控制情况MSLQ肠溶片中国地标升国标未测定有关物质BP2019已知杂质A、C、E、F、G、J、K、L、M、N、O、R、H、按照，最严格的BP2019版本的标准，进行有关物质检测。杂质谱与参比制剂一致或杂质种类少，各个杂质含量不超过参比制剂。（三）药品有效期及效期内的质量属性与参比制剂质量等同性考察---有关物质国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务QbD理念国信泽鼎案例（1）如最终处方中有乳糖成分，因本品的API结构中有伯胺，可与糖类产生美拉德反应，所以应在稳定性样品放置过程中对该反应产生的杂质进行考察，如果确认该反应不会发生，可以对该杂质不进行控制。（三）药品有效期及效期内的质量属性与参比制剂质量等同性考察---潜在杂质（四）生物等效性试验--方案设计国信泽鼎案例（1）国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务项目概况备注受试者人数拟入组病例84例研究中心数1家试验前准备期2个月（包括中心确定、研究者会、伦理、合同）试验进行阶段：入组期8个月试验进行阶段：方法学建立、样品分析2个月试验进行阶段：数据管理和统计分析2个月试验结束阶段:（总结报告撰写、关闭中心）1个月试验所需时间15个月研究方法序贯进行空腹和餐后生物等效性研究所有受试者在参加试验前必须签署知情同意书，先进行6例(男性)受试者的预实验，摸索实验室检测条件和血样采集时间等。1、空腹：本研究为单剂量、随机、开放、三交叉设计口服给药的单中心试验。正式试验36名按随机表随机分为A、B、C三组，分别接受三次给药，即受试者随机按照RTR、TRR、RRT的顺序给药。第一周期：受试者于试验前1天晚上入住Ⅰ期病房，给药前禁食10h以上。于第二天早上空腹采血后，单次口服试验制剂或参比制剂0.5g，240mL温开水送服，每天3次，连续9次。每次服药前及服药后1小时内禁止饮水，服药后4h和10h进食标准午餐和晚餐（统一的清淡饮食）。于入住时、给药前及给药后1、2、4和最后一次给药后1、2、4、12、24、48、72h测量生命体征。洗脱期：1周。第二、三周期：受试者均按随机表分别服用同一种或另一种制剂，重复第一周期程序。试验期间避免剧烈运动，同时亦避免长时间卧床；禁服茶、咖啡及其他含咖啡因和醇类饮料，统一进清淡平衡膳食，保证基本热量在每日2000-3000卡。试验过程中记录不良事件和合并用药情况。受试者第一次给药前、最后一次采血结束后24h内进行体检和实验室检查，如出现有临床意义的异常，继续随访至正常或稳定。采血点：（采血点根据预试验结果调整）末次服药前0.5小时和服药后0.5，1，2，3，4，5，5.5，6，6.5，7，8，10，12，16，24，36，48和72h采集上肢静脉血3.0mL，置于肝素化的离心管中，3000r·min－1离心10min，分离出血浆，置－70℃或以下冰箱冷冻保存。2、餐后：完成空腹研究间隔1周后，36名按随机表随机分为三组，分别接受三次给药，采用随机的服药顺序，受试者在第一研究周期早晨试验前服用高脂饮食，其中蛋白质（150kcal）、脂肪（500-600kcal）、碳水化合物（250kcal）后单次口服试验制剂或参比制剂。在第二、三研究周期同样进食后再交叉服用参比制剂或试验制剂，两次服药间隔至少1周。国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务国信泽鼎案例（1）（四）生物等效性试验--方案设计MSLQ的人体生物等效性研究所得到的AUC0-48h和ρmax的个体内变异系数约40%。结合国外文献、国内同类试验和以往同类品种的经验，以及考虑到临床过程中脱落的情况，采用三交叉半重复设计（RSABE），预实验各6例，正式试验各为36例，共计84例受试者。国信泽鼎案例（1）国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务（四）生物等效性试验--方案设计•设计特点高变异药物：采用RSABE方法；饮食影响BE结果