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仿制药一致性评价与药品注册王震2019-11-26目录一.概念二.仿制药质量一致性评价三.仿制药注册流程四.目前存在问题五.《药品注册管理办法》修正案六.建议一.概念1.仿制药概念2.中国仿制药定义3.仿制药的特点4.仿制药研发“金标准”5.仿制药市场容量6.全球仿制药产业的发展机遇7.全球仿制药市场的发展趋8.中国仿制药行业发展的机遇9.中国仿制药存在问题1.仿制药概念仿制药是指与商品名药在剂量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、质量、作用（performance）以及适应症（intendeduse）上相同的一种仿制品（copy）。美国FDA有关文件指出，能够获得FDA批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。2.中国仿制药定义仿制药品审批办法（局令第5号）第二条仿制药品系指仿制国家已批准正式生产、并收载于国家药品标准（包括《中国生物制品规程》）的品种。《药品注册管理办法》（局令第28号）仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；附件2：化学药品注册分类及申报资料要求一、注册分类。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。3.仿制药的特点仿制药是在安全性、有效性已经得到确认的已上市原研药品基础上开发的替代产品，可以说是原研药品的化学“克隆”；仿制药的研发首先要对原研产品的质量特性进行深入的研究和分析，并以原研产品的质量特性为目标进行处方工艺的开发，通过人体生物等效性试验（BE试验）证明研制产品和原研产品生物等效后，最终确定处方工艺并建立质量控制体系。仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。4.仿制药研发“金标准”仿制药研发的核心目标是要达到和原研药的一致性，其中对于固体口服制剂等，BE试验是检验一致性的“金标准”。5.仿制药市场容量2019年全球仿制药市场规模已超过1300亿美元。在过去的10年中，全球仿制药市场发展的增速是专利药的2倍以上。今后几年，将是药品专利到期的高峰，2019～2019年预计将有770亿美元销售的专利药到期。6.全球仿制药产业的发展机遇公共卫生政策的影响：医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑。大量专利药专利到期：IMS的数据，到2019年，将有1600亿。规模的药品专利过期：2019年全球药品消费量将达1.1万亿美元，其中仿制药至少占60%-70%的市场份额跨国制药公司开始转向仿制药业务7.全球仿制药市场的发展趋势全球仿制药市场发展迅速.在过去的十年中,市场增速是专利药的两倍以上.预计今年市场规模将超过1300亿美元。IMS预测未来五年内，仿制药保持10-14%的增速。仿制药在全球药品市场的比重从2000年的7%，提高到目前的15%，预计到2019年将超过20%。7.全球仿制药市场的发展趋•美国联邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制药产业，仿制药占全美处方药市场比例从2019年的63％上升到2019年年底的67％，是仿制药消费大国之首。•德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也已超过50％•日本的仿制药市场从2019年的3062亿日元增至2019年的3597亿日元(40．3亿美元)，增加17.5%8.中国仿制药行业发展的机遇9.中国仿制药存在问题“在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的±20%。”因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。“很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性。”仿制药只是复制了原研发药的主要成份的分子结构，而原研发药中其他成份的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异。“对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病，仿制药品均不可作强迫性的替换。”9.中国仿制药存在问题二.仿制药质量一致性评价-上市药品再评价1.背景2.工作方案3.工作方法4.工作职责5.工作内容6.国家相关法规7.国家药品安全十二五规划8.电子刊物9.指导原则10.仿制药与原研药一致性概念1.背景2.工作方案3.工作方法4.工作职责5.工作内容原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等6.国家相关法规1.关于新药、仿制药品申报资料收审问题的通知(2019-03-17)2.仿制药品审批办法（局令第5号）【废止】(2019-04-22)3.关于加快已备案仿制药品初审工作的通知(2019-03-28)4.关于加强仿制药品申报管理有关事宜的通知(2019-05-18)5.江苏省食品药品监督管理局出台仿制药用辅料注册管理规定(2019-06-04)6.国家食品药品监督管理局注册司关于征求《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》意见的通知(2019-11-22)7.国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知(2019-02-16)8.国家食品药品监督管理总局办公厅关于2019年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知(2019-07-11)7.《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》(国发「2019」5号)2019-01-20发布7.国家药品安全“十二五”规划(一）全面提高国家药品标准全面提高仿制药质量。对2019年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评*其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2019年前完成*未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。*药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。提高药品标准，完成6500个药品标准提高工作。其中：•化学药2500个•中成药2800个•生物制品200个•中药材350个•中药饮片650个提高139个直接接触药品的包装材料标准，制定100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。7.国家药品安全“十二五”规划（二）强化药品全过程质量监管严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管理规范认证体系。严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药8.电子刊物1.20191219关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明2.20190311关于仿制药“CTD格式申报资料提交要求”征求意见的通知3.20191012FDA宣布启动促进仿制药审批的新行动计划4.20191011《化学药仿制药研究技术指导原则》修订稿征求意见通知5.0121220原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议张震6.20090810“新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答药品审评中心7.20090511仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一）张星一8.20090511仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二）张星一译9.20190819从“已有国家标准药品”到“仿制药”----对“仿制药”定义变迁的几点思考张哲峰10.20190131根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则王水强11.20191127从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量霍秀敏12.20190228FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍史继峰13.201906302019年FDACDER新药和仿制药的审批情况和审评时限董江萍14.20190807中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项审评一部药学组15.20190705化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题审评四部药学组9.指导原则《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物原料药制备研究的技术指导原则》《化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则》《化学药物制剂研究接班技术指导原则》年《口服固体制剂溶出度实验技术指导原则》《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》10.仿制药与原研药一致性概念10.仿制药与原研药一致性概念三.仿制药注册流程及要求1.理念2.立项3.原料药+制剂开发4.分析开发5.清洁验证6.工艺验证及放大7.注册申报资料8.现场考核9.注册检验及标准复核10.生物等效性研究11.注册审批1.理念2.立项11.注册审批---附件2：化学药品注册分类及申报资料要求2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行：（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（4）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。4.对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。101.注册审批---附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：30.根据国家药品标准或