cobas-HPV检测的临床应用

cobasHPV检测的临床应用主要内容HPV与子宫颈癌HPV检测的临床应用cobasHPV检测的优势1HPV与子宫颈癌子宫颈癌概况•全球第二大妇科恶性肿瘤•全世界每年500,000新发病例和250,000死亡病例•2011年卫生部数据显示，中国宫颈癌每年新发病例13.2万，有约3万名妇女死于宫颈癌HPV与子宫颈癌人乳头状瘤病毒(HPV)是导致子宫颈癌的病因•1976年德国科学家楚尔.豪森（zurHausen）通过PCR分子检测方法证实HPV与子宫颈癌的关系•1999年99.7%的子宫颈癌中发现HPV病毒•目前，已经发现的HPV型别大约有100多种，WHO（2005年）确认与子宫颈癌相关的高危型HPV有14种：HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,682008年诺贝尔医学奖得主：楚尔.豪森zurHausen18453133353951525658596668HPV与子宫颈癌HPV16和18型导致~70%宫颈癌型别%子宫颈癌分布57%16%7%4%3%13%16HSILCIN2CIN3CIN1正常上皮浸润癌异常细胞正常细胞HPV与子宫颈癌HPV感染与子宫颈癌的预防HPV感染基底层HPV持续感染（数十年）ASCUS/LISL筛查治疗宫颈癌是目前唯一病因明确，并可以实现早发现、早治疗的癌症，“筛查”癌前病变是预防的关键HPV与子宫颈癌筛查在子宫颈癌预防的作用•近50年筛查大大减少了宫颈癌发病与死亡率在被诊断为子宫颈癌的患者中50%从未进行过筛查10%5年内未做过筛查•虽然已经有了HPV疫苗上市，但HPV疫苗过高的价格却使普通公众望而难及，纳入国家计划免疫更是财政力不从心的。•未来的几十年仍主要靠筛查预防宫颈癌宫颈癌：迟到的防线[2013-08-20]HPV与子宫颈癌子宫颈癌筛查方法的进展2006Gardasil®HPV疫苗1996液基细胞1999HC22009Cervista®hrHPV检测16/18检测1990s2000s1940s1976豪森首先提出HPV感染与宫颈癌发生的关系2011cobas®16/18/hrHPV检测ZurHausenH.CancerRes.1976;36;794CDC.UnitedStatesCancerStatistics:1999-2005IncidenceandMoralityWeb-basedReport.Availableat与子宫颈癌单独使用细胞学进行筛查的局限性•对CIN2+的敏感性较低1•对腺癌不敏感2•主观影响大，重复性差1•ASC-US对于癌前病变的特异性差1•需要频繁的筛查（至少每2-3年）31.CastlePE,etal.LancetOncol.2011;12:880-890;2.HerzogTJ,MonkBJ.AmJObstetGynecol.2007;197:566-571;3.ACOGPracticeBulletinno.109:Cervicalcytologyscreening.ObstetGynecol.2009;114:1409-1420.HPV与子宫颈癌全球子宫颈癌发病率进入平台期近年来宫颈癌的发病率趋于平缓，细胞学检查未能进一步降低宫颈癌的发病率*Standardizedusingtheworldreferencepopulation.FerlayJ,etal.GLOBOCAN2008.与子宫颈癌比较细胞学和HPV检测的临床敏感度（≥CIN2）检测灵敏度平均增加35.7%Bigras(N=13,842)Cardenas(N=1850)Coste(N=3080)Kulasingam(N=774)Mayrand(N=9977)Petry(N=7908)020406080100CytologyHPVDNATestSensitivity*for≥CIN2(%)*Studiesperformedindevelopedcountriesinwomen30yearsandolder.WhitlockEP,etal.AnnInternMed.2011;155:687-697,W214-215.在六项有组织的国家筛查项目中，HPVDNA检测对于CIN2以上病变的灵敏度比细胞学检测高出35.7%HPV与子宫颈癌细胞学对腺癌不敏感Age-adjustedratesper100,000womenintheUS0123456789101973-19771978-19821983-19871988-19921993-1996鳞癌腺癌鳞癌的发生有下降趋势，但腺癌呈增长趋势USdatashown.，SCC,squamouscellcarcinoma;ADC,adenocarcinoma.SmithHO,etal.GynecolOncol.2000;78:97-105.HPV与子宫颈癌HPV检测对腺癌表现出较好的敏感性Kaiser医疗中心研究数据*•2003-2010年，30-64岁筛查965,360人•32,374人为高危HPV(+)细胞学(-)•随访5年：•宫颈癌的累积风险为0.34%•其中一半是腺癌*Katki,HormuzdA.PhD1;Schiffman,MarkMD,MPH1,etal.Five-YearRisksofCIN3+andCervicalCancerAmongWomenWhoTestPap-NegativeButAreHPV-Positive.JournalofLowerGenitalTractDisease.2013,4(17):56-63.主要内容HPV与子宫颈癌HPV检测的临床应用cobasHPV检测的优势2HPV检测的临床应用筛查HPV检测初筛联合细胞学筛查ASC-US分流对ASC-US患者进行分流，转诊阴道镜术后随访宫颈病变治疗后的随访与管理美国癌症协会（AmericanCancerSociety,ACS）美国阴道镜和宫颈病理学会（AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,ASCCP）美国临床病理学会（AmericanSocietyforClinicalPathology,ASCP）欧洲下生殖道感染肿瘤学会（EUROGIN）HPV检测的临床应用HPV检测初筛（2009年EUROGIN）25-64岁HPV检测细胞学间隔5年筛查阳性阴性阴道镜HPV16或mRNA或p16正常或边界≥轻度异常阴道镜间隔3-5年筛查任一阳性阴性筛查ASC-US分流术后随访AdoptedfromCuzickJ.etal.Eurogin2009.Nice,FranceHPV检测的临床应用2014年3月FDA委员会一致推荐HPV检测的临床应用HPV检测初筛（2014年4月FDA批准）筛查ASC-US分流术后随访HPV检测的临床应用cobasHPV检测用于一线初级筛查HPV16/18+常规筛查HPV-细胞学12hrHPV+间隔12个月重复联合检测NILM≥ASC-US≥25岁cobasHPV检测阴道镜阴道镜HPV检测的临床应用HPV联合细胞学筛查（2012年ASCCP/ACS/ASCP）SaslowD,SolomonD,LawsonHWetal.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathologyscreeningguidelinesforthepreventionandearlydetectionofcervicalcancer.AmJClinPathol.2012Apr;137(4):516-42.筛查ASC-US分流术后随访人群推荐筛查方法＜21岁不筛查21～29岁每3年一次的单独细胞学筛查30～65岁每5年一次的HPV和细胞学联合筛查（优先推荐）每3年一次的单独细胞学筛查（可接受的）65岁近10年有连续3次阴性细胞学结果或连续2次阴性联合筛查结果且末次筛查在近5年内的65岁女性,停止筛查。HPV检测的临床应用HPV检测联合细胞学筛查（2012年ASCCP/ACS/ASCP）HPV&Pap*Pap≥LSILHPV+&Pap-HPV-&ASC-USHPV-&Pap-HPV+&ASC-US阴道镜间隔5年筛查间隔3年筛查HPV16/18+HPV16/18-HPV16/18分型立即重复联合检测间隔12个月HPV+或≥ASCHPV-&Pap-阴道镜间隔3年筛查重复联合检测间隔12个月*Pap指细胞学检查筛查ASC-US分流术后随访cobasHPV一次检测，即可完成指南推荐的两个步骤：高危型筛查+HPV16/18分流HPV检测的临床应用2012年ASCCP/ACS/ASCP的观点•筛查需要识别可能进展为浸润癌的癌前病变（最大化筛查的益处）•需要避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的筛查和不必要治疗（最小化筛查的潜在危害）Theoptimalscreeningstrategyshouldidentifythosecervicalcancerprecursorslikelytoprogresstoinvasivecancers(maximizingthebenefitsofscreening)andavoidthedetectionandunnecessarytreatmentoftransientHPVinfectionanditsassociatedbenignlesionsthatarenotdestinedtobecomecancerous(minimizingthepotentialharmsassociatedwithscreening).筛查ASC-US分流术后随访HPV检测的临床应用用于筛查的HPV检测应具备的重要特质•检测高危HPV亚型•FDA批准•经过大规模临床验证的HPV检测：–≥92±3%灵敏度≥CIN3–筛查环境下特异性≥85%•最佳平衡临床敏感度和特异度，优化检测出≥CIN2病变的同时，最大限度地减少对一过性感染的检出率•通过大型前瞻性临床试验进行有效性验证•和其他经过验证的检测相比具有非劣效性筛查ASC-US分流术后随访2007年，ASCCP指南要求：实验室应该只使用经过临床验证的HPV检测方法，亦即该检测方法需具有可接受的重复性、临床敏感性、特异性、阳性和阴性预测值的。HPV检测的临床应用HPV检测方法所应具备的条件——临床验证(II)筛查ASC-US分流术后随访HPV检测的临床应用HPV检测方法所应具备的条件——临床验证(II)RequirementofaHPVTest-Saslowetal.(2012)thesensitivityofHPVtestingforCIN3+andCIN2+shouldbegreaterthanorequalto90%Laboratory-developedtests(LDTs),whicharecurrentlyexemptfromregulatoryoversightbytheFDA,rarelyhaveundergonethenecessaryevaluationusingclinicalendpointsofCIN3andCIN2inproperlydesignedstudies.Therefore,werecommendagainsttheuseofLDTsforcervicalcancerscreeningHPVrefersonlytohigh-riskHPV.OtherHPVtypesareunrelatedtocervicalcancerandshouldnotbeusedincervicalcan