PAT技术在制粒工艺过程中的应用

PAT技术在制粒工艺过程中的应用Name柴利峰Date2016-3-25质量源于设计配方技术生产工艺过程控制22PAT典型应用工具介绍3PAT技术在固体制剂工艺中的应用过程分析（PAT）技术解释13制药行业-现实的问题4举例：典型的制药工艺时间3天5配方压片13调查表明有改进潜力613制造质量7FDA对工艺过程分析技术的解释•FDARegulationofDrugQuality:NewChallenges•2001年，对新世纪FDA所面临的挑战做了阐述：USDrugproductsareofhighquality,BUT美国的产品是具有高质量的，但是：•Increasingtrendtowardmanufacturing-relatedproblems•与生产有关的问题有上升的趋势1、Recalls召回2、Disruptionofmanufacturingoperations生产操作中的事故3、Lossofavailabilityofessentialdrugs基本药物有效性的降低4、Negativeimpactonnewdrugapprovals新药审批中的负面影响8FDA对工艺过程分析技术的解释这个命题的提出，也是基于FDA在1997年发布的FDA现代化法案的要求。为了改进药物在研究-开发、生产中保证药品的质量，FDA在2000年成立专家委员会对此进行了指南的研究，并于2003年发布了“PAT-AFrameworkforInnovativePharmaceuticalDevelopment,Manufacturing,andQualityAssurance”(制药行业发展，生产以及质量保证的一个创新性的平台草案)，并于2004年正式发布。•基于相关研究和检测技术的成熟和支持。•这也是基于要将GMP的研究和实施从经验型向科学型过渡的理念。9FDA对工艺过程分析技术的解释这与原先FDA关于ProcessValidation的目的有根本的改进：•TheQualitySystem(QS)regulationdefinesprocessvalidationasestablishingbyobjectiveevidencethataprocessconsistentlyproducesaresultorproductmeetingitspredeterminedspecifications[820.3(z)(1)].•Thegoalofaqualitysystemistoconsistentlyproduceproductsthatarefitfortheirintendeduse.•以往的工艺验证的目的是为了保证生产工艺的始终如一的稳定性，连续三批的成功重现的工艺将固定为SOP。也就是要保证能始终如一地生产出符合既定标准的产品来。对于大产量的制剂产品，尤其是无菌产品因为抽样样本量的限制，因此“更需要靠一个经过验证的固定工艺来对此予以保证”。10FDA对工艺过程分析技术的解释•但是考虑到在然后的生产过程中，由于原材料、设备、人员的操作、气候等的未能察觉到的变化因素，使得一个一年或两年前的固定的工艺能够继续适应这些变化成了问题•或者以往的经验型的工艺验证是否能反映出生产工艺过程中的变化？11FDA对工艺过程分析技术的解释WhyPAT?PATprovidesanopportunitytomovefromthecurrent“testingtodocumentquality”paradigmtoa“ContinuousQualityAssurance”paradigmthatcanimproveourabilitytoensurequalitywas“built-in”orwas“qualitybydesign-QBD”-ultimaterealizationofthetruespiritofcGMP!PAT提供了从现有的“文件质量的检查”向“持续的质量保证”转移的机会，它可以改善我们确保“将质量设计进工艺”或“质量来自于设计”的能力，这样才能最终能实现GMP的真实的灵魂。12FDA对工艺过程分析技术的解释WhyPAT?–Greaterinsightandunderstatingofprocesses–对生产工艺有广泛的认识和描述–At/On/In-linemeasurementof“performance”attributes–对特性参数的在线检测–Real-timeorrapidfeedbackcontrols(focusonprevention)–实时或快速的反馈控制（着重于预防）–Potentialforsignificantreductioninproduction(anddevelopment)cycletime–有降低生产/研发的周期的极大的潜力–Minimizerisksofpoorprocessquality–将差的工艺质量的风险降到最低13FDA对工艺过程分析技术的解释•Asystemfordesigning,analyzing,andcontrollingmanufacturingthroughtimelymeasurements(i.e.,duringprocessing)ofcriticalqualityandperformanceattributesofrawandin-processmaterialsandprocesses,withthegoalofensuringfinalproductquality•通过在工艺过程中实时测量原料，中间产品，在制品以及工艺过程本身关键因素的一套设计，分析以及生产控制系统，其目的是为了保证最终产品质量14FDA对工艺过程分析技术的解释•ThegoalofPATistoenhanceunderstandingandcontrolthemanufacturingprocess•PAT的目的旨在加强对工艺过程的理解，并控制生产过程15PATApproach：QualitybyDesign质量从设计开始16现有控制理念17传统的工艺分析-离线分析（Offline）18未来控制理念19现代过程分析-在线分析（on-linein-line）20“链式结构”-过程分析技术在不同行业的使用情况21在线分析在化工业的应用领域22在线分析在制药业和生物技术领域的应用232PAT典型应用工具介绍3PAT技术在固体制剂工艺中的应用过程分析（PAT）技术解释124PAT工具箱：新型的inline在线分析仪25在线全光谱分析法26在线全光谱分析法27在线近红外光谱的原理谱图特征:•重叠严重，官能团的倍频峰、合频峰叠加在一起，形成宽峰。•吸收系数低。•必须采用化学计量学，依赖计算机从谱图中提取信息。NIR区域官能团振动的合频和倍频带，包括的官能团有：C-H,N-H,O-H,S-H倍频的吸收系数比中红外区域基频的吸收要弱20–50倍。28在线近红外光谱的优势•速度快(响应时间以秒计算)•不需要样品预处理——在样品上直接测量,操作简单•非破坏性测量，不损坏样品•适合所有样品类型——固体，液体，浆体，糊状，胶体，气体•一张光谱同时分析得到多个指标的分析数据•能够测试物理和化学数据，也可以做定性分析和定量分析•可用于工业过程在线检测分析，实时多路监控29近红外分光技术的发展滤光片光栅扫描傅立叶变换二极管阵列声光可调滤波器机械分光技术过渡技术声电分光技术30近红外分光技术发展-滤光片分光技术非连续波长,1到19个滤光片不同的滤光片有不同的应用仪器设计简单价格低廉适合简单的应用波长稳定性、重现性差单一或特定几个波长，灵活性差不能建立强大的数学模型转动部件31近红外分光技术发展-光栅扫描分光技术可实现全光谱扫描较多信息,较好模型化仪器便于维护速度慢,最快1秒扫描一次许多移动部件光栅的机械轴承易磨损波长重现性差转动部件Notideal不理想!32近红外分光技术发展-傅里叶变换分光技术XWavelengthB=constant波长B=常数MovingMirror移动镜Beamsplitter分束器FT傅里叶干涉计Spectrum光谱移动部件Fixedmirror固定镜33近红外分光技术发展-二极管阵列分光技术扫描速度快单张光谱只需几十毫秒仪器内部没有移动部件仪器的稳定性和抗干扰性能好分辨率有限,依赖于阵列有限的波长范围,通常最大为1750nm，不能做全谱扫描需要的光程较长123256255Sample/样品34近红外分光技术发展-AOTF分光技术声光可调谐滤光器——（Acousto-optictunablefilter，简称AOTF）是一种声光调制器件。其工作原理主要是利用了声波在各向异性介质中传播时对入射到传播介质中的光的布拉格衍射作用。声光可调谐滤光器由单轴双折射晶体（通常采用的材料为TeO2），粘合在单轴晶体一侧的压电换能器，以及作用于压电换能器的高频信号源组成。当输入一定频率的射频信号时，AOTF会对入射多色光进行衍射，从中选出波长为λ的单色光。单色光的波长λ与射频频率f有一一对应的关系，只要通过电信号的调谐即可快速、随机改变输出光的波长。35近红外全光谱法的优与劣36近红外在国内外法规、药典中的描述•在国外，近红外检测技术在制药领域的应用已经非常成熟。欧洲药典、英国药典、美国药典已把该项技术作为一种标准的检测方法，其检测数据也得到美国FDA的认可。从药物的定性、定量分析，到生产过程各个阶段（包括合成、混合、干燥、菌检、加工、制剂、压片及包装等过程）的在线监控都体现出近红外光谱的巨大潜力。•国内在近红外光谱分析领域也取得了重要进展，《中华人民共和国药典》2010版和2015版已将“近红外分光光度法指导原则”列入目录。37近红外全光谱法在线应用范畴38在线近红外光谱法-干燥过程中改善产品质量39在线近红外光谱法-多晶型变化的在线监测（Inline）40在线近红外光谱法-用于流化床造粒过程41在线近红外光谱法-制药过程中合成终点的控制42在线近红外光谱法-制药过程中合成终点的控制43在线近红外光谱法-制药过程中合成终点的控制44在线近红外光谱法-制药过程中合成终点的控制45在线近红外光谱法-制药过程中合成终点的控制46在线近红外光谱法-制药过程中合成终点的控制47在线近红外光谱法-颗粒剂光谱48液相色谱测定值与近红外模型测定值之间的比较（＜±2%）49在线近红外光谱法-混料均一性的测定检测原理：混料过程是一个由不均匀到均匀的工艺，反映在光谱就是光谱由不稳定状态到稳定状态的过程。减少混料时间，提高混料效率，保证产品质量稳定性。50PAT工具箱——颗粒特征分析仪•筛分分析–线下分析–对于非球面颗粒测量效果较不理想–不提供颗粒形状信息•激光衍射–高速–不提供颗粒形状信息–对于非球面颗粒测量效果较不理想–不同系统产生不一样的测量结果•背光成像•高速•提供尺寸与形态信息•不提供颗粒表面质量信息•直接成像(Eyecon™)•提供尺寸与形态信息•高准确度•采样照片可见•高速•不接触产品51颗粒特征分析仪•面向颗粒的尺寸和形状测量。适用于颗粒化，球粒化和制粉过程•在以下过程中对于制造的分析提供帮助–研发–量产–技术转移–大规模生产•实时数据&实时图像•线上&线下应用52技术标准•可检测颗粒尺寸范围:50–3000µm•最大颗粒速度:10m/s•提供采样图片•数据简化和CSV量化数据导出•防护级别IP54,CE&EX标准认证•同一款产品可用于生产线上，也可用于线下53图像采集•为捕捉移动的颗粒，闪光灯控制技术提供极短的补光脉冲•不同入射角度的红绿蓝三色光用以提供更精确的颗粒边界特征54图像分析•颗粒被单独识别•计算最好的外切椭圆•获得椭圆的长轴，短轴信息•确定颗粒的尺寸和总体分布情况55尺寸估计•根据由颗粒估算得出的椭圆组计算得出D值•D50值，也被视为质量中位直径(MMD)，是将颗粒划分为重量相等的各个组的直径•类似的，直径小于D10,D50,..,D90的颗粒质量等