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[键入文字][键入文字]无机药物小论文2011-04-131/4抗肿瘤无机药物简介9090722*【摘要】：自从顺铂作为抗肿瘤药物被开发利用以来，无机药物已经成为新一类的抗肿瘤化疗药物。本文参阅相关文献，简单介绍铂、钌、铜、稀土、硒等抗肿瘤药物的抗肿瘤机制及药理作用。并对抗肿瘤无机药物在今后的一个时期的研究方向作了简单的展望。【关键词】：抗肿瘤；无机药物癌症作为疾病中的第二大死亡原因，严重威胁着人类的健康，全世界每年约有700万人死于癌症。其中我国每年有150万人死于癌症，癌症已成为我国各类死因的头号杀手。1969年美国密歇根州立大学的生物物理学家BarnettRosenberg，偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性，激发了人们对抗癌无机药物的关注。美国国家癌症研究所曾对周期表中的55个元素的一万一千种金属及其化合物，做了系统的、大规模实验动物试验，发现镓、；钌、铅、铂、钒、锡等式中金属元素的10%的试验化合物，具有抗肿瘤活性。【1】此外被科学家称之为人体微量元素中的“抗癌之王”的硒，其化合物也具有广泛的抗癌作用。本文正式在这种背景下，对抗肿瘤铂配合物、抗肿瘤钌配合物、抗肿瘤铜配合物、抗肿瘤稀土配合物以及硒的抗肿瘤化合物做一个简单介绍。1、抗肿瘤铂配合物【2】第1代铂配合物抗肿瘤药物：顺铂[Cisplatin顺式-二氨二氯合铂(‖)CDDP]，用于临床上治疗睾丸癌、头颈肿瘤和膀胱癌、妇科肿瘤等40多种肿瘤，顺铂已成为最广泛使用的抗肿瘤药物之一。顺铂属细胞周期非特异性药物,其抗癌机制一般认为：主要作用于DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶，形成DNA单链内或双链间两点的交叉连接，从而破坏DNA的结构。它可通过损伤细胞的DNA而诱导肿瘤细胞凋亡，最终导致癌细胞的死亡。但CDDP主要有两个明显的不足：一是毒副作用，氧化损伤可能是导致顺铂产生毒性的机制之一；而是对于常见的人类肿瘤类型没有抗癌活性级出事阶段后产生抗药性。第2代铂配合物抗肿瘤药物：卡铂[也称碳铂，Carboplatin，顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨基合铂，CBP；JM8]，80年代开发的，现在仍是临床使用的主要抗肿瘤药物。其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似，但毒性更小，溶解度比顺铂高，但与顺铂有交叉耐药性。卡铂的作用机制与顺铂相似，主要能引起靶细胞DNA的交叉联结，阻碍DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞生长。第3代铂配合物抗肿瘤药物：近20年来，第3代铂类药物的研究出现了基于耐药性机制的新型铂类药物设计。以奥沙利铂，奈达铂、乐铂、环己二氨脂肪酸合铂、赛特铂等为代表。其中环己二氨脂肪酸合铂[顺式-双--新癸酸-反式-R，R-1，2--环己二胺合铂(Ⅱ)，[键入文字][键入文字]无机药物小论文2011-04-132/4L-NDDP]是制成脂质体的二氨基环己烷类铂配合物，是第一个进入临床试验的亲脂性铂配合物。通过脂质体改变生物利用度，降低毒性，利用二氨基环己烷克服耐药性。与顺铂无交叉耐药性，其机制可能是脂质体增加了顺铂耐药细胞对该药物的吸收，减少排除或减缓细胞内药物的降解，改变细胞内药物分布及与DNA的相互作用。近几年来，在进行铂类药物方面的研究中发现：铂(Ⅳ)类配合物在许多方面优于相应的铂(Ⅱ)类配合物。它不仅保留了铂(Ⅱ)类配合物广谱、高效的抗癌特性，而且具有体积蓄积少，毒副作用低的优点。同时，由于该类配合物具有良好的水溶性，故可以采取多种给药途径，尤其适合于胃肠给药。其中，赛特铂[也称沙铂、乙酸铂，Satraplatin，顺式-二氯-反式-二乙酸-顺式-氨，环己胺合铂(Ⅳ)，JM216]是第三代抗肿瘤药物的第一个进入临床的口服药物。该口服药抗肿瘤活性高，疗效与顺铂相当，而且与顺铂不产生交叉耐药，其剂量限制性毒性为骨髓抑制及恶心呕吐。其作用机理尚不完全清楚。通过大量研究,初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分4步：跨膜转运、水合解离、靶向迁移和作用于DNA。铂配合物产生细胞毒性和抗肿瘤活性的原因是与肿瘤细胞的DNA结合。结合方式包括与DNA双螺旋分子中单股链段内相邻的鸟嘌呤多链键合；与DNA双螺旋双股链段间的多链键合；少量与Protein-DNA间多链键合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。2、抗肿瘤钌配合物【3】大多数报告认为钌的配合物是低毒性的而且易于被肿瘤组织吸收；国际上普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。而且欧盟自1997年成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组，加强相应的研究，某些钌的金属配合物药物已经进入一期临床。一般认为钌配合物与顺铂有着不同的作用机制，因而有不同的抗肿瘤谱。首先，Ru(Ⅲ)和Ru（Ⅱ)的配合物都是六配位八面体的构型；而Pt(Ⅱ)通常采取四配位平面正方形的模式，Pt(Ⅳ)通常则为八面体配位模式。其次，Ru(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)之间氧化还原都容易发生，但是Pt(Ⅱ)和Pt(Ⅳ)之间的转化则往往伴随着配合物构型改变，以及分子内键长的剧烈变化。钌配合物普遍的低毒性有可能归结为配合物进入体内之后，最初都充当前体药物的角色，通过水解或者由Ru(Ⅲ)向Ru(Ⅱ)的还原而被激活，即“还原活化(activationbyreduction)”。同时，由于跟铁的相似性，钌可以模拟铁和很多生物大分子相结合，特别是血浆中的血清蛋白和转铁蛋白，从而通过“转铁蛋白传输(transferrin2targeteddelivery)”。而快速分裂的癌细胞对铁的需求比正常细胞要大，在细胞表面有大量的转铁蛋白受体(transferrinreceptor),能结合更多结合了金属的转铁蛋白。所以钌配合物主要结合癌细胞，与正常细胞作用相对较少，从而降低配合物的毒性。就作用目标而言，铂类配合物的靶标主要是DNA，而对于钌配合物，只有一部分遵循了这个原则，甚至于对于有些钌配合物，与蛋白的结合被认为扮演着更为重要的角色。【4】在2006年完成一期临床实验的KP1019，是Keppler等人在上世纪80年代中后期合成的。[键入文字][键入文字]无机药物小论文2011-04-133/4这类配合物的基本通式为[HL][trans-Ru(Ⅲ)L2Cl4],其中L为含氮杂环配体，以吲哚为主要配体。它们对结肠癌有明显的治疗效果，它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，都没有产生耐药性，也没有很严重的副作用。KP1019系列配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力，研究表明KP1019能和去铁转铁蛋白结合，而且KP1019的结合速率相当快，这有可能是KP1019低毒的解释，而转铁蛋白则有可能作为这类配合物的传输蛋白。3、抗肿瘤铜配合物铜作为人体必需的微量元素，以铜蛋白的形式存在于动物体内，铜配合物因其较强生物活性以及丰富多彩的结构，引起了人们的极大关注。近年来相继合成了许多具有较强抗癌活性、杀菌活性、抗增殖作用以及抗有丝分裂的铜配合物。研究发现，对氯苯乙酮缩氨基硫脲合铜(Ⅱ)和对甲氧基苯乙酮缩氨基硫脲合铜(Ⅱ)，对体外S180腹水癌细胞、小鼠实体瘤S180有抑制作用，这2个化合物具有较好的体内、外的抗癌活性，铜(Ⅱ)的缩氨基硫脲配合物可作为抗癌药物进一步研究。【5】虽然很多文献都表明无机铜和有机铜都具有良好的抑瘤效果，但铜的氧化伤害使其成为一把双刃剑，其强氧化性会对多种脏器甚至DNA造成损伤。研究表明【6】，一种新型的肌肽（β-丙氨酰组氨酸）与铜的配位化合物β-AH-Cu，在体外抑瘤实验和急性毒性和血液指标实验的结果表明，该配合物的毒性低于已报道的CuNG，而抑瘤效果则更好。4、抗肿瘤稀土配合物流行病学调查结果表明稀土作业工人的肿瘤发生率明显地狱对照组人群。进一步研究表明稀土元素一方面可对抗人类多种肿瘤细胞株（如乳腺癌、肺癌、白血病等）的生长和增殖，另一方面又可处进正常细胞的生长，这就为稀土应用于肿瘤治疗提供了一定的实验依据。近年来的动物实验表明，一些稀土土化合物确实有一定的抗癌效能。例如，柠檬酸镧（0.1和1.0mg·kg-1BW）抑癌率分别为44.7%、37.7%，柠檬酸柿(01005mg·kg-1BW)抑癌率26.11%,混合硝酸稀土(32mg·kg-1BW)抑癌率40.01%。多数研究认为，稀土抗癌机制主要有一下几方面：第一、稀土对癌组织有较强的亲和力，稀土与癌组织结合后可干扰癌细胞的代谢和DNA的合成；第二、稀土可以像一把“剪刀”一样可剪切核酸链，使其发生水解、断裂；第三、稀土能选择性的破坏恶变或癌变的细胞内部的超微结构；第四、稀土能一直癌基因的表达，同时又能增强抑癌基因的表达。具体的机理还在研究之中。【7】5、硒的抗肿瘤化合物【8】早期应用硒的化合物预防癌症，大多是利用亚硒盐和二氧化硒，利用Na2SeO3抑制致癌物的作用，达到防癌抗癌的效果。但是无机硒化合物具有蓄积性毒性和致突变作用，不宜由[键入文字][键入文字]无机药物小论文2011-04-134/4于医疗，尤其是高剂量。于是科学家们寻找到了大量有机硒化合物作为抗肿瘤药物，如Ebselen衍生物、硒代卵磷脂类化合物、硒酸酯多糖、硒壳聚糖、富硒维酶素等。和无机硒相比，有机硒化合物，吸收率高、生物活性强、毒性低、环境污染小，不仅能够更好地发挥硒的作用，而且在激发免疫反应上也比无机硒更显著，抗肿瘤作用更强。随着纳米技术的发展，硒纳米材料应运而生。目前报道的有：红色元素硒，为膜和以蛋白质为分散剂的新型纳米粒子；氨基酸纳米硒，利用氨基酸修饰包裹具有生物活性的红色纳米硒，所得产物实际上是氨基酸纳米硒与维生素的复合物；阿拉伯胶纳米硒，以阿拉伯胶溶液为分散体系制备的纳米硒。研究表明，纳米硒具有抑瘤作用，具有抑制致癌物的作用，还能和其他抗癌中药搭配产生协同作用。与无机硒、有机硒相比，纳米硒具有高安全性和生物活性。纳米硒的毒性比无机硒和天然有机硒明显降低，其急性毒性是无机硒的1/7，短期毒性显著低于无机硒，长期毒性全面低于天然有机硒和无机硒。6、研究展望无机药物作为抗肿瘤药物，目前大多数仍处于试验阶段，深入研究抗肿瘤药物的抗肿瘤机制，设计和合成出新型结构的高效低毒抗肿瘤化合物是目前的重要任务。随着具有抗肿瘤活性的无机药物越来越多的被发现，对其抗肿瘤活性的研究的深入，将会有更多的无机药物作为抗肿瘤药物应用于临床。由于纳米材料和纳米技术日新月异的飞速发展，人们要不断从传统的医药和临床治疗中走出来，开辟一条前所未有的新途径，那就是应用纳米材料和纳米技术在药物的研制和应用中。纳米材料和纳米技术，将在医药制备和临床实践中带给人们一种全新的感觉和全新的思维方式。参考文献：【1】黄仲贤，金属元素和药物无机化学[J].自然杂志，1983，（01）.【2】牟永平，吴刚，周立社，和彦苓.抗肿瘤金属配合物药物及其药理作用的研究进展[J].中国药理学通报，2007，23（11）.【3】陈禹，杜可杰，巢晖，计亮年.钌配合物抗肿瘤研究新进展[J].化学进展，2009，21(5).【4】ClarkMJ,ZhuFC,FrascaDR.Chem.Rev.,1999,99.【5】赵喜荣，莫简.对氯甲氧基苯乙酮缩氨基和铜（‖）配合物的合成表征及其抗癌活性[J].解放军药学学报，200217（3）：137~139.【6】沈杰，张冬梅，徐力致，李俊，陈钧辉.一种新型低毒的有机铜化合物的合成、鉴定及抗肿瘤活性研究[J].中国毒理学通报，2009，25（1）.【7】稀土：抗癌新星.四川稀土，2005，5.【8】宋春风，贾晓丽，唐晓光，娜日苏.硒的抗癌形式级抗癌效果研究进展[J].赤峰学院学报，2009，25（9）.