宫内感染与出生缺陷新用.

妊娠期宫内感染与出生缺陷TORCHTO→toxoplasmosis弓形虫R→rubellavirus风疹C→cytomegalovirus巨细胞病毒H→herpessimplexvirus疱疹病毒有学者将“TO”分解为“T”和“O”:“O”代表其他有致畸作用的病原体，如人微小病毒B19、带状疱疹病毒、梅毒螺旋体、乙肝病毒等。孕妇感染后：多无明显临床症状，胎儿感染后：可能引起胎儿或新生儿的肝、肾、心、脑等多个器官出现发育缺陷和功能障碍。目前认为巨细胞病毒和弓形虫是造成胎儿宫内感染最常见的病原体。面临的困难诊断困难母体感染状态的判定如何区分原发感染与继发感染宫内感染的诊断胎儿预后的判定巨细胞病毒感染：CMV由尿液、唾液、宫颈、口咽分泌物、精液、血液排出，密切接触可获得感染孕妇原发感染后在体内终生存在，并可垂直传播，造成严重的胎儿损害。原发感染后5-6周，羊水中出现病毒颗粒再次感染很少导致严重的胎儿损害，胎儿感染率仅为1%巨细胞病毒感染传播途径：垂直传播宫内感染：胎盘传播产道感染：宫颈分泌物中的病毒出生后感染：乳汁中的病毒□分类：根据孕妇体内有无巨细胞病毒抗体原发感染继发感染巨细胞病毒感染原发感染者：约15%～20%的胎儿可能出现远期并发症。继发感染者：极少发生胎儿宫内感染。巨细胞病毒通过胎盘感染胎儿，妊娠孕周越大，其胎儿感染率越高。致畸的严重程度却与孕周成反比妊娠早期感染：可诱发流产、胎儿生长受限等，胎儿致畸的风险明显上升。巨细胞病毒感染先天性巨细胞病毒感染主要导致中枢神经系统和眼-耳器官的损害。胎儿期感染后主要表现为→小头畸形、→脑室扩张、→颅内钙化点、→胎儿生长受限巨细胞病毒感染新生儿期可出现→新生儿巨细胞包涵体病→先天性耳聋→肝脾肿大、→血小板减少性紫癜、→智力障碍等，但85%～90%感染的新生儿在出生时可无明显的症状，仅5%～15%在后期被诊断。CMV感染：常见的超声表现有胎儿生长受限侧脑室增宽羊水过多肠回声增强脉络膜囊肿脾肿大颅内及肝内钙化等。小头畸形、脑积水、颅内钙化的出现往往预示有新生儿远期并发症的发生。CMV感染的实验诊断方法特异性抗体检测：ELISAIgM+：原发感染、再激活感染或再感染均阳性，假阳性IgG+：随IgM后产生，长期存在IgG+：亲和力指数AI▲AI＞50%，高，6个月以上，既往感染▲30-50%，中，不确定，随访▲＜30%，低，近期感染PCR-CMVDNA阳性-确诊孕妇CMV抗体检测—结果判读IgM-，IgG+：既往感染，IgG亲和力较高。IgM+，IgG-：感染早期或IgM假阳性2-3周后，IgG-，---IgM假阳性2-3周后，IgG阳转，---确诊IgM+，IgG+：IgG亲和力指数（AI）高AI＞50%---再激活感染低AI＜30%---原发感染IgM-，IgG-：无感染，易感人群，必要时随访抗体检测及结果判读误区单凭一次IgM结果不能做出准确判断。要同时检测IgM和IgG抗体。必要时间隔一段时间再复查。未孕者应当检测IgG抗体，因为IgG抗体反映了患者是否对该种病原体的免疫力。同时为妊娠期提供是原发感染还是复发感染。单一的抗体血清学检查不能作为产科干预甚至终止妊娠的指征。CMV感染的处理目前筛查的最佳方法：IgM+，IgG亲和力指数。（国内有关AI研究仅限于实验室。大规模的检测仍需依赖国外进口试剂盒。）原发感染：IgM+，IgG亲和力指数＜30%---原发感染。1、超声发现胎儿持续结构异常，建议行产前诊断。2、超声未发现异常，通常患者不易接受侵入性产前诊断。妊娠早期：IgM+，IgG亲和力指数高＞50%---再次感染---不需要产前诊断。CMV感染的处理即使宫内感染确诊，胎儿、新生儿的受损程度不同，与感染时母亲感染的状况、病毒本身的特性和孕周有关。宫内感染存在，胎儿、新生儿并不一定存在感染。确诊原发病毒感染的孕妇，约40%会发生宫内垂直传播。约15-20%感染巨细胞病毒的胎儿会出现新生儿远期并发症。仅有5-8%的新生儿会受到影响。CMV感染的产前诊断CMV产前诊断的指征1、孕妇诊断为原发感染2、超声、、MRI发现相关异常表现（小头畸形、发育迟缓、心室肥大、颅内钙化或肠道高回声）羊水病毒培养是产前诊断的常规方法PCR可以检测羊水及胎儿血液中的病毒DNA孕妇感染6周后，并在孕22周之前同时进行羊水PCR和培养，敏感性和特异性最好。因为经过6周这段时间，病毒在胎盘复制进而感染胎儿，并达到胎儿肾脏继续复制，经尿液排出到羊水中。CMV感染预后评估早孕期发生感染者，预后差。原发感染比复发感染严重。羊水中的病毒负荷量与预后不完全一致。胎血生化指标、病毒负荷对预测预后有价值。头颅超声结果依然是最重要的预后因素同时出现多个征象，提示结局不良单一征象可能与结局无关FGR胎儿应警惕CMV感染，要监测超声、胎血生化指标。巨细胞病毒感染的处理妊娠早期发现原发病毒感染时，应尽快终止妊娠。妊娠中晚期感染者应进一步检查胎儿有无畸形而采取相应的治疗措施抗病毒治疗：疗效有待进一步观察目前无任何国家和医学团体推荐进行CMV筛查2弓形体感染（TOX）传播途径：进食受感染的生肉接触受感染的猫粪内的卵母细胞胎儿经胎盘感染弓形体感染感染途径胎盘血液被污染的羊水感染胎儿孕妇在妊娠最初3个月内的初次感染对胎儿造成的影响最严重。弓形体感染的表现对胎儿影响流产妊娠早期的感染更具有致死性先天性弓形体病：低出生体重、肝脾肿大、黄疸和贫血、神经系统疾病、脉络膜视网膜炎弓形体血清学的检测-ELISA特异性抗体IgM：感染后3-10天产生，急性期阳性，持续数月至数年IgG：感染后2周产生，6-8周高峰，持续数年至数十年孕妇弓形体抗体检测-结果判读IgM-，IgG-：无感染，易感人群IgM+，IgG-：感染早期或假阳性，2-3周后复查，IgG-IgM假+2-3周后复查，IgG阳转确诊IgM+IgG+：IgG亲和力指数（AI）AI＞50%--孕前感染，胎儿感染的可能性小AI＜30%--孕期感染，胎儿感染的可能性大IgM-IgG+：既往感染，IgG亲和力较高弓形体感染筛查不推荐常规筛查，如需要筛查，应在孕前或至少妊娠前3个月进行。孕前弓形体抗体（+），则该孕妇的胎儿没有先天感染的危险性近期感染IgM+，可以持续存在数年，IgG滴度上升两倍即可诊断为活动性感染或滴度极高，大于1：512可能表示近期或目前患病。美国妇产科学会（2000）弓形体感染的产前诊断产前诊断仅限于确诊或高度怀疑妊娠期间原发性弓形体感染的孕妇垂直传播和胎儿感染的严重程度与感染的孕周关系密切，垂直传播率随孕周增加而增加，但致畸的严重程度与孕周呈反比。羊水PCR检测是检测先天性弓形虫感染的主要方法。最佳的检测孕周是孕17～21周因弓形虫可能延迟经胎盘传播，故建议孕妇在感染后4周行羊膜腔穿刺。弓形体病的超声表现发现侧脑室增宽、增厚的胎盘、肝脾肿大、腹水、颅内钙化点、小头畸形等，但其敏感度及特异度均较低。弓形体感染的治疗PCR证实胎儿感染，且超声检测有异常发现，提示先天性感染的预后差。无症状的感染胎儿可以采取药物治疗羊水PCR阴性不能完全除外先天性感染，要进行仔细的超声监测，一旦出现畸形终止妊娠。血清学检查考虑母亲原发感染，可予以螺旋霉素口服用于预防胎盘的感染,起始剂量3-4g/d，用3-4周。弓形体感染的治疗羊水PCR检查证实弓形虫感染，磺胺嘧啶（1-1.5mg,1次/天）乙胺嘧啶（25-100mg，1次/天）叶酸（10-25mg）：(降低上述药物对骨髓的毒性作用)共28d。但在早孕期禁止联合使用磺胺嘧啶及乙胺嘧啶(乙胺嘧啶有致畸作用)应在分娩前几周停止上述药物的治疗世界卫生组织(WHO)和疾病控制中心(CenterforDieseaseControl，CDC)推荐的弓形虫感染的基本治疗方案弓形体感染的预后评估若母亲原发感染存在，仅有7%的新生儿受到影响。在羊水PCR检测弓形虫阳性的病例中，约67%的新生儿仅表现为亚临床表现，既仅表现为血清学改变，出生时症状不明显。33%会出现新生儿远期并发症：如危及视力的脉络膜视网膜炎、耳聋、智力低下、癫痫发作及发育迟缓等。3风疹病毒感染风疹病毒引起：呼吸道传染病传播途径：胎盘屏障。常侵袭的部位：眼、耳、心血管。先天性风疹综合征：白内障、感觉神经性耳聋和先心病妊娠的结局取决于感染时胎儿的孕龄。风疹病毒感染根据世界卫生组织定义，CRS（congenitalrubellasyndrome）临床确诊病例需满足下述A组标准中任意2项症状、体征或A、B组标准中各满足1项。A组标准包括:先天性白内障和(或)先天性青光眼，先天性心脏病听力障碍色素性视网膜病变风疹病毒感染B组标准包括:血小板减少性紫癜肝脾肿大头颅畸形智力低下脑膜脑炎骨质疏松出生后24h内黄疸风疹病毒感染先天性感染的风险取决于孕妇暴露于风疹病毒的孕周感染时间孕11周前孕11-20周孕20-35周最后1月胎儿感染率90%50%37%100%出生缺陷率100%30%0%0%风疹病毒感染妊娠8周感染---完全性的先天性风疹综合征。妊娠11周之前感染---出现多器官的损害。妊娠11～12周后---发生耳聋和视网膜病变。妊娠20周后受感染---胎儿很少发生损害。孕妇风疹病毒感染风疹病毒感染后常有发热、四肢酸痛、咽炎、结膜炎等前驱症状。约60%～70%的感染者会出现皮疹，皮疹最先出现在面部，然后向下转移，一般持续3d。疾病的诊断主要依靠血清学证据。胎儿风疹感染的结局（国外研究结论）风疹病毒发生在妊娠4月前：90%表现为听力障碍；其次最常见的为先天性心脏病和白内障、青光眼；少部分患者可能出现死胎和流产；还有一部分至少儿时期才被诊断。妊娠20周以后感染风疹病毒，CRS（先天性风疹综合症）的发生率几乎为0，造成的最大威胁是胎儿生长受限。风疹抗体应答及临床意义IgM发疹后4天产生，10天高峰，持续6-12周，偶尔1年。IgG在IgM稍后产生，1-2个月达高峰，低水平持久存在。IgG和IgM均阴性，未感染，易感人群。IgM+IgG-，感染早期或假阳性，2-3周后复查，IgG阳转确诊，IgG-IgM假+较少见。IgM+IgG+，近期感染。IgM-IgG+，抗体滴度≥1:512近期感染抗体滴度＜1:512既往感染孕妇风疹病毒抗体结果判读IgM+IgG-隔2-3周后复查IgM+IgG-特异性反应即假阳性IgM+IgG+原发感染IgM+IgG+IgG亲和力指数AIAI＜30%近期感染AI30-50%复查AI＞50%既往感染再感染IgM-IgG+IgM-IgG-既往感染有免疫力易感染每月复查至孕5月胎儿感染的诊断如果在早孕期或中孕期较早阶段有明确原发感染，而母亲的血清学结果无法确诊，需要行产前诊断确定胎儿畸形的风险。常用的方法是在孕22周后的胎儿羊水中或脐带血中检测病毒核苷酸(RT-PCR方法)或特异性IgM抗体。由于胎儿的免疫系统在20周以后才发育完善，胎儿脐血无法及时检测出风疹病毒抗体，所以用反转录PCR(RT-PCR方法)。超声连续监测胎儿生长发育及胎儿超声心动图评估心脏结构可用于辅助诊断。风疹病毒感染的处理与预防治疗：无特殊治疗方法，抗病毒治疗未得到证实。也无证据支持免疫球蛋白可以降低胎儿治病的风险。对于已经注射疫苗或自然感染后产生主动免疫者：孕周≥12周即使暴露感染也可以继续妊娠；孕周＜12周者应检测体内IgG，滴度很高，说明极有可能再次感染病毒，胎儿的畸形发生率为8%，应进一步胎儿筛查。如果从未注射疫苗，早孕期明确诊断为风疹病毒的急性感染者，应考虑终止妊娠。妊娠16周以后很少造成胎儿损伤。所以主要针对妊娠12-16周内发生风疹病毒感染的孕妇。常用方法为22周后的胎儿羊水或脐带血中检测病毒核