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妊娠期合理用药熟悉的场景，熟悉的对话「医生，我这个小孩能不能要？」「医生，我吃了XX药，孩子不会有影响吧？」「医生，我之前有XX，吃了药，孩子会不会不好？」……在妊娠用药管理上，临床医生和药师应该紧密合作，虽不能保证绝对的出生安全，但从专业角度向患者提出合适的建议是应该且负责任的行为。20世纪60年代初期的反应停事件氨基糖苷类药物导致的听力残疾—我国5千万残疾人中，1/3为听力残疾，病因的60～80%是氨基糖苷类抗生素使用不当。—21位演员有17位是抗生素所致聋哑。一、合理用药概述合理使用药物是药物治疗中的重要问题世界卫生组织（WHO）定义：患者能够得到适合于他们的临床需要和符合个体需要的药品以及正确的用药方法（给药途径、剂量、给药间隔和疗程）。这些药物必须是质量可靠、可获得。国际公认的医学伦理的基本原则---尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义药物治疗---两重性任何医疗措施---都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来医务人员恪守的基本原则—把医疗的伤害性降低到最小限度。合理用药的生物医学标准——安全、有效、经济、适当药物正确无误用药指征适宜疗效，安全性，使用，价格对病人适宜剂量，用法，疗程妥当用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小调配无误（包括信息提供）病人依从性良好妊娠期合理用药药物治疗的两面性：治病和不良反应孕妇用药必需考虑到药物对胎儿的影响药物引起的出生缺陷：引起胚胎和胎儿损害的环境化学因素之一由药物引起的出生缺陷儿占2%-3%。药源性胎儿畸形：指药物及其代谢产物在胎儿器官形成期对敏感器官产生的不可逆损害作用。妊娠期合理用药概念指在给孕、产妇用药前充分考虑其现处于围产期，要兼顾孕产妇、胎儿乃至新生儿损害的同时，对孕产妇所患疾病最有效的药物治疗。妊娠期和哺乳期用药目的有效地治疗孕、产妇的疾病尽可能得减少药物对胎儿和新生儿影响减少药物所导致的出生缺陷药物不良反应产生的原因药物方面机体方面用药方面（一）药物方面药物及代谢产物；添加剂、稳定剂、增溶剂等赋形剂；杂质等。（二）机体方面种族、性别、年龄、生理、血型、合并症等。（三）用药方面药物相互作用；用药途径二、妊娠期用药---（一）妊娠期母体药动学特点血容量、体液总量药物分布容积血药浓度2、药物的分布弱酸性药物吸收减少弱碱性药物的吸收增多药物吸收延缓1、药物的吸收胃酸分泌减少胃排空时间延长肠蠕动减慢吸入性药物：吸收加快，增多；局部给药：吸收增多、加快；晚期下肢血流减慢胆汁淤积，药物排出减慢；妊娠期肝微粒体酶活性会有较大变化：苯妥英钠（增强），茶碱（减弱）药物与蛋白结合白蛋白减少被内分泌素占据药物与蛋白结合减少游离药物增多药效增高3、药物的代谢脂肪脂溶性药物分布容积显著增大4、药物的排泄早期：肾小球滤过率增加，药物排泄加快晚期：仰卧或妊高症，药物排泄减慢肝肠循环：葡萄糖醛酸转移酶活性降低（二）妊娠期胎儿药动学特点1、胎儿体内药物的吸收药物主要以游离态存在；妊娠12周，形成羊水肠道循环。2、胎儿的药物分布胎儿肝脑血流量多，肝脏、心脏、脑的药物浓度较高。3、胎儿体内药物的代谢由于胎儿肝药酶缺乏，对药物的代谢能力低：某些药物胎儿的血浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加。妥英综合症：苯妥英钠4、排泄肾小球滤过率低，排泄慢水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利度胺事件）（三）胎盘的功能气体交换营养物质供应排出胎儿的代谢产物防御功能：病毒，抗体可通过，细菌、衣原体等可形成病灶合成功能：维持妊娠所需的激素和酶药物在胎盘的转运和代谢1.药物转运功能部位：血管合体膜方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过影响因素：胎盘—膜厚度、膜表面积、胎盘血流量药物—脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力药物在胎盘的转运和代谢2.药物代谢功能存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素)和外源物(环境毒物、药物)等。地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病药物对胎儿的不良影响因素（1）药物性质脂溶性药物渗透性大和分子量小的药物易透过胎盘进入胎儿体内。离子化程度越高和分子量越大的药物不易通过胎盘进入胎儿体内。（2）药物剂量小剂量药物有时只造成暂时的影响大剂量药物可致胎儿死亡用药持续时间长和重复使用均会加重对胎儿的危害药物对胎儿的不良影响因素（3）药物的亲和性药物对胎儿的危害与遗传有关不同人或不同种类动物胚胎对药物反应不同如反应停，对人类比动物敏感60~700倍（4）与胎龄的关系胚胎发育各阶段对药物作用有不同的敏感期药物对胎儿的不良影响因素（4）与胎龄的关系①受精后两周内两种结局：药物毒性大导致胎儿死亡、流产或对胎儿发育影响不大，妊娠继续据统计，约有50%的胚胎在这个时期被各种因素致死，又称最大毒性期。药物对胎儿的不良影响因素（4）与胎龄的关系②受精后3~8周（停经5~10周）胚胎主要器官系统形成的时期，对药物的致畸作用最敏感。称为药物致畸敏感期（4）与胎龄的关系③受精8周以后（受精后57天至足月）多数器官已分化完成，功能逐渐完善，药物不大可能引起明显的先天畸形。此期如有有害药物影响，可以影响胎儿以后的生长发育和器官、组织正常功能的形成。主要导致功能缺陷和发育迟缓胎儿的发育阶段与药物敏感性药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物如何评估孩子的去留？这个小孩到底能不能要，需要搞清楚以下几个问题什么时候开始用药？用药几天？平素月经是否规律？末次月经时间？思考题，这个孩子你的建议？平素月经规律，5～7/28～30天。7月1日的末次月经，6号完全干净。21号开始服用乳酸左氧氟沙星胶囊，1次1粒（0.1g），1天2次，连续服用3天（23号结束）用药时间在末次月经的21～23天，遵循全或无的原则，药物致畸的可能性小，可以继续妊娠。假设A是7月29日～31日服用（末次月经29～31天），左氧氟沙星胶囊血消除半衰期为6小时，一般经过5个半衰期（30小时）体内药物基本消除（约97%）。末次月经的31天加上药物清除的1天又6小时是32天又6小时，那么就是在高致畸期用药。此时距离四肢骨骼发育时间（末次月经的38～60天）还有5天左右，骨骼尚未开始发育，也可以继续妊娠，但已不建议保胎。各种畸形发生时间与胎龄关系胎龄第3周第4周第5周第6周第7周第8周畸型心异位脐膨出气管食瘘腿短小先天心脏病先天心脏病脐膨出缺肢畸形半脊椎腕或踝脱臼室间隔缺损短头缺肢畸形气管食管瘘白内障兔唇、无下颌肺动脉狭窄短手指并腿畸形半脊椎腿短小白内障指脱臼鼻骨发骨不全顔面裂先天心脏病腭裂、小下颌腕或踝脱臼主动脉异常短头妊娠期用药有资料表明，妊娠期间每个孕妇由于误用药物或治疗疾病用药平均用药三至四种，甚至有用过十多种药物的。一般情况下，母体肝脏和肾脏具有解毒功能，能将药物及时分解和排出体外，进入胎盘的药物只是一小部分。胎盘对母血中的药物有一定的屏障作用和解毒作用，胎儿不一定致病。当进入胎儿体内的药物浓度大、持续时间长，则会对胎儿产生伤害。药物对胎儿的不良影响*畸形：沙立度胺(反应停)可引起胎儿肢体、耳、内脏畸形雌激素、孕激素和雄激素常引起胎儿性发育异常叶酸拮抗剂如氨甲蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂*神经中枢抑制和神经系统损害：妊娠妇女服用镇静、安定、麻醉、止痛、抗组织胺或其他抑制中枢神经的制剂，可抑制胎儿神经的活动，并影响脑发育。*溶血：临产期使用某些药物如抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，对红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者可引起溶血。药物对胎儿的不良影响*出血：妊娠后期妊娠妇女使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿斯匹林，可导致胎儿严重出血*其他：氨基糖苷类抗生素可致胎儿永久性耳聋及肾脏损害；妊娠5个月后用四环素可使婴儿牙齿黄染，牙釉质发育不全，骨生长障碍；噻嗪类利尿药可引起死胎，胎儿电解质紊乱氯喹可引起视神经损害、智力障碍和惊厥喹诺酮类与软骨损坏妊娠期用药注意事项①了解妊娠时期药物对胎儿的影响应权衡利弊，尽量选用对妊娠妇女及胎儿比较安全的药物，凡属于临床试验或验证的药物，或疗效不确定的药物，都禁止用于妊娠妇女。②慎重使用可致子宫收缩的药物妊娠期用药注意事项多数畸形是由遗传和环境因素相互作用所导致对胎儿有害的药物不一定对母体有害严格意义上，没有一种药物对胎儿是绝对安全的给孕妇用药时必须权衡利弊妊娠期用药注意事项致畸原引起的胚胎发育异常存在剂量-效应的关系大多数有致畸的阈作用剂量，在一定的剂量范围内，胚胎毒性反应随接触剂量增大而呈正比增加不同给药方式也影响致畸性致畸原的特性决定着对胎儿的影响大小三、药物的妊娠安全性分类药物的妊娠安全性分类是根据药物对胎儿的危险性而进行危害等级（即A、B、C、D、X级）的分类，便于孕妇用药时查阅。危害等级标准制定的依据：由美国药物和食品管理局（FDA）颁布，大部分药物的危害性级别均由制药厂按上述标准拟定；有少数药物的危害性级别由专家拟定；某些药物标准有两个不同的危害性级别，是因为其危害性可因用药剂量、持续时间不同或不同妊娠期所致。药物的妊娠安全性分级标准A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（并且也没有对其后6个月的危害性的证据），可能对胎儿的影响甚微。（维生素（A、B、C、D）属于A类用药，但大剂量的维生素也可能引起畸形、智力障碍等，要适可而止）B级：在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后6个月的危害性的证据）。（如青霉素、磺胺类、地高辛等）吲哚美辛妊娠前3个月属于B类用药，但妊娠后3个月可导致胎儿动脉导管闭锁，引起持续性的肺动脉高压，属D类禁用药。药物的妊娠安全性分级标准C级：在动物的研究证明它有对胎儿的副作用（致畸或杀死胚胎）但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对妇女的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。如庆大霉素、氯霉素等。D级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用它，如应用其他药物虽然安全但无效）。如苯妥英钠。药物的妊娠安全性分级标准X级：在动物或人的研究表明它可使胎儿异常。或根据经验认为在人，或在人及在动物，是有危害性的。在孕妇应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。如利巴韦林，已烯雌酚，沙利度胺（利巴韦林、异维A酸有严重的致畸作用，至少避孕3个月）妊娠期用药可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。药物对胎儿危害的分类标准A:动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；B:动物实验未显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实；D:临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替代药；X:证实对胎儿有危害，禁用。妊娠期用药的基本原则１.明确诊断，确定用药指征２.权衡对孕妇好处与对胎儿损害间的利弊3.慎重制定用药的具体方案（药物种类、剂量、途径和时间）４.尽量用单药，疗效肯定的药，避免使用新药必要时终止妊娠妊娠期用药问题早期用药着床前可短疗程应用少量药物；妊娠3-12周,最敏感时期，用药要特别慎重。中期和晚期致畸可能性减少，但应注意对胎儿牙、生殖系统、神经系统发育有影响的药物。妊娠期常用药物抗菌药物：多数青霉素、头孢菌素属于B类，相对安全、C类四环素类：影响牙齿、骨骼发育氨基苷类：耳毒性氯霉素：灰婴综合征氟喹诺酮类：骨关节磺胺类药物：临产前应用可发