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646《细胞》144，2011年3月4日ⓒ爱思唯尔有限公司新一代癌症的标志1洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所：道格拉斯·哈纳汉（DouglasHanahan）1，2，*，罗伯特·温伯格（RoberWeinberg）3，*（瑞士洛桑CH-1015）2加州大学生物化学与生物物理学院（美国旧金山CA94158，）3路德维希/麻省理工学院分子肿瘤学中心怀特黑德研究所的生物医学研究所，麻省理工学院生物系（美国剑桥镇，MA02142）*通讯方式：dh@epfl.dh（D.H）,weinberg@wi.mit.edu（R.A.W）分类号:10.1016/j.cell.2011.02.013在人类肿瘤的多级发展过程形成的六个生物功能构成了癌症的特征。这些特征为分析复杂的肿瘤性疾病提供了一个组织原则。这六个特征包括：持久的增殖信号；对生长抵制基因的逃避；细胞死亡受阻；寿命无限；血管发生；激活浸润和转移。基因组的不稳定构成了这些特征的基因，基因的不稳定还造成了基因的多样化，基因的多样化又加速了它们特征的获取和炎症的出现，从而形成一系列特征性功能。最近十年来，概念的发展又为肿瘤增加了两个新特性——重构能量的代谢和避免免疫破坏。除癌特征外，肿瘤还表现出另外一方面的复杂性：它们包含一系列吸引来的，看起来貌似正常的细胞，这些细胞通过营造“肿瘤微环境”从而使其获得了肿瘤特征。人类癌症治疗途径的发展将会受到这些概念的广泛应用意识的影响。引言笔者曾经总共提出癌症的六个标志，这些思路为理解肿瘤性疾病的逻辑框架提供了一个组织原则（HanahanandWeinberg,2000）。在笔者的讨论中暗含了这样的观点，随着正常细胞逐步发展到肿瘤状态，这些细胞就会获得一系列的标志性功能，初期的癌细胞获得这些功能能够导致它们形成肿瘤并最终恶化，这样人类肿瘤病理的多级进程可能就可以得到合理化的解释。笔者注意到，作为一个辅助的观点，即肿瘤不仅仅是狭义上癌细胞在数量上的增长。相反，它们是由多种明显不同类型细胞类型构成的复杂组织，各种不同细胞类型之间存在异型的相互影响。笔者所描述的吸引来的正常细胞构成了肿瘤相关的间质，它们作为肿瘤形成积极的参与者，而非旁观者；例如，这些间质细胞会导致肿瘤的发展和某些特性功能的表达。在随后的十年里，这种概念深入人心并有所发展，揭示了肿瘤生物学的特征，即不再是简单地理解为癌细胞在数量上的增殖，而是围绕着“肿瘤微环境”导致肿瘤的发生进行理解。这种观点之后，在成果不凡的癌症研究过程中，新的发展已经阐明并修改了关于标志性功能的原始表述。不过除此之外，还有其它的研究还提出了一些问题和强调了一些机械的概念，而这些概念并不是笔者最初详细标志性特征的构成部分。在这些进展的推动下，笔者再次回顾了原始的特性，认为新的特性应该考虑进去，并且详细论述了它们的功能以及由于吸引间质细胞而促进了肿瘤的生物学形成。标志性功——概念的发展癌症的六个特征——显著的和补充的功能确保它的生长和转移散布——能够为理解癌症提供一个坚实的基础（图表1；可下载版本的数据描述可以看补充的信息）。在这篇综述的第一部分，笔者在2000年的文章中总结了每个特征的要点，接下来是过去数十年间理解癌症机制概念进展的插图（通过斜杠体标题分开）。其次的部分我们提出了一些新的进展，扩大了这些概念的范围，依次描述了获得这六种特性功能的两个关键促进因素，这两个新出现的特性功能即构成基础和肿瘤微环境之间的信号沟通对于癌症的形成至关重要，最后笔者又探讨了这些概念在医疗上的前沿应用。持续的增殖信号647《细胞》144，2011年3月4日ⓒ爱思唯尔有限公司毫无疑问，癌细胞最基本的特点就包括它持久且长期的增殖能力。正常的组织能够精确地控制促生长信号的生成和释放，这些信号能够指导细胞的增殖-分化周期的开始和进程。从而维持了细胞数量的平衡，进而保证了正常组织的结构和功能。癌细胞干扰了这些信号，自主控制细胞的成长。启动信号在很大程度上是由附着于细胞表面受体的生长因子运输的，通常还包括细胞内的酪氨酸激酶域。后者能够通过分枝的信号路径持续地发出信号，这些信号路径能够通过细胞周期和细胞生长（也就是所谓的细胞体积增大）来调控整个进程；这信号还常常影响到细胞的其它生物功能，例如细胞的生存和能量的新陈代谢。很显然，正常组织内精确的识别和增殖信号的来源在十年前很难搞懂，现在还是如此。此外，人们对于有机分裂信号释放的机制还知之甚少。那些在组织内部控制细胞数量和位置的生长因子信号从一个细胞传递到相邻细胞是一种短暂空间的调控类型，例如旁分泌信号很难过实验获得，基于这种现实，从某种程度上说，理解这些机制还是比较困难的。此外，生长因子的生物利用是被细胞周围的空间和细胞外基质的消除作用而得到调控的，调控还受到一个复杂网络的影响，这个网络由蛋白酶，硫酸酯酶以及其它能够释放和激活它们酶构成，很明显，这是一种高度特异的局部作用方式。相比之下，癌细胞内的有丝分裂信号还比较好理解一些（LemmonandSchlessinger,2010;Witschetal.,2010;HynesandMacDonald,2009;Perona,2006）。癌细胞可以获得持续增殖信号的特性，有两种可能的方式：癌细胞本身或许可以产生生长因子受体，可以通过同源受体的表达而得到应答，从而引起自体增殖刺激。还有就是，在支持肿瘤有关的间质中，癌细胞可能发出信号刺激正常的细胞，而正常的细胞则会反馈各种生长因子（Chengetal.,2008;Bhowmicketal.,2004）。癌细胞表面的受体蛋白水平的提升能够导致受体信号的失调，从而使这种细胞对于数量有限的配体生长信号产生高反应性。受体分子结构的改变也会造成同样的结果，这会使配体依赖的开启更为便利。信号通路组件的基本激活能够开启这些受体的下游区，这个就造成了生长因子依赖，并回避了配体刺激介导的受体通路。考虑到许多明显的下游信号路径是由配体刺激的受体发出的，例如Ras信号传感器的应答，大概就是一个由激活受体传导调控的亚型。体细胞突变激活另外的下游通路对于癌细胞基因组的高通量DNA测序揭示了某些人类肿瘤的体细胞突变，这预示了活化的生长因子受体通常能够引发信号回路的基本活化。因此，我们了解到目前40%的人类黑素瘤含有的激活突变能够影响B-Raf蛋白，使基本的信号通过Raf到丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径（DaviesandSamuels2010）。与之相似，PI3-K催化亚型的亚型在一系列肿瘤类型中都能检测出，它们是用来高度激活PI3-K的信号回路，包括关键的Akt/PKB信号转导蛋白（JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008）,，生长因子受体发出多种途径相互影响方面，活化上游（受体）对下游（转导蛋白）的信号作用仍不清楚。增殖信号弱化机制的负反馈失灵最近的研究结果突显了负反馈回路的重要作用，正常情况下它的作用是用于弱化各种类型的信号，进而确保细胞内回路的信号流量的平衡（WertzandDixit,2010;CabritaandChristofori,2008;Amitetal.,2007;Mosessonetal.,2008）。这些负反馈机制的缺点就在于能够强化增殖信号。这种类型的调节原型包括Ras癌蛋白，Ras的致癌效应并不是源自于其本身信号能力的高度活化；相反，是致癌突变影响了Ras基因，弱化了RasGTP酶活性，这个调节本质上是一个负反馈调节机制，正常发问下能够确保活化的信号传递是暂时的。图表1.癌症的特征这张图表涵盖了笔者最初于2000提出的关于癌症的六个标志性功能的观点。在过去的十年里，人们对于这个六个特征的理解取得了显著的进步。648《细胞》144，2011年3月4日ⓒ爱思唯尔有限公司相似的负反馈机制活动存在于多个增殖信号回路中的节点处。一个突出的例子就是PTEN磷酸酶，它能够通过降解PIP3而达到拮抗PI3K的效果。PTEN功能缺失的突变会放大PI3K的信号，并且在多种癌症实验模型中促进肿瘤的生成；在人类肿瘤中，PTEN的表达通常是通过启动子甲基化实现的（JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008）。不过另外一个例子涉及的是mTOR激酶，这是一个细胞生长和新陈代谢的协调者，它位于PI3路径的上下游。在某些癌细胞内的回路中，mTOR的活化是通过负反馈而实现了对PI3K信号的抑制。因此，在这种癌细胞内，当mTOR在药理学水平上被抑制（例如纳巴霉素）时，相关的负反馈的失效就会提高PI3K和它效应子Akt/PKB的活性，从而会纯化mTOR抑制引起的抗增殖效应（SudarsanamandJohnson,2010;O’Reillyetal.,2006）。在人类癌细胞中很有可能将会证明广泛存在着受抑制的负反馈链，其作为一种重要的方式，使细胞实现独立增殖。此外，有丝分裂靶向药物适应性抵抗的进展将会从这种自我信号衰弱的失灵中获益。过强增殖信号能够引起细胞衰老早些时候对于癌基因作用的研究促成了这样的一个思路，即这些基因和信号持续不断的表达证明，其蛋白产物能够加快癌细胞的增殖速度，进而导致肿瘤的生长。近年来，越来越多的研究让这个思路受到质疑，由RAS，MYC和RAF等癌蛋白信号过度的增强会引起细胞的抑制，尤其是在诱导细胞衰老和/或死亡方面，更是如此（ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009;Loweetal.,2004）。例如，表达出高水平的Ras癌蛋白的培养细胞有可能能够进入非增殖但是可存活的衰老状态；与之相反，表达出低水平Ras癌蛋白的细胞有可能避免衰老而进行增殖。细胞形态学上的衰老的特征包括增大的细胞质，缺乏增殖标志以及表达衰老诱导的β-半乳糖酶，在经过特定设计的过度表达某些癌基因的小白鼠组织中，这样的细胞大量存在（ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009），还有，在一些人类黑素瘤病例中也普遍存在这些细胞（MooiandPeeper,2006）。这些表面上相互矛盾反应看起来反映了内在的细胞防御机制，这种机制是为了消除那些细胞经历过度表达某些类型信号。相应地，癌细胞内致癌信号的相对密度或许能够在最大刺激有丝分裂和避免抗增殖机制之间寻求一种平衡。或者就是，一些癌细胞通过阻断衰老或细胞诱导死亡的回路而适应高水平的致癌信号。回避生长抑制基因除了诱导和持续正性刺激生长信号的标志性能力外，癌细胞必定能够避开那些强烈的调节程序，即弱化细胞的增殖作用；许多这样的调节程序依赖于肿瘤抑制基因的作用。目前已经发现了众多肿瘤抑制基因，它们在各种路径上活动，用以限制细胞的生长和增殖，这些基因都是在它们以各种方式在动物或人类癌症进行特异性抑制的过程中发现的；许多这样的基因已经通过小白鼠的功能激活/失活实验确定为真正的肿瘤抑制基因。两种典型的肿瘤抑制基因能够编码RB（视网膜母细胞相关）和TP53蛋白；它们在两个关键的互补细胞调节通路中起着中央控制节点的作用，调控细胞的增殖或者激活细胞的衰老和凋亡程序。RB蛋白整合来自于细胞内外的不同信号，并相应地决定细胞是否继续进入细胞的生长和分裂周期（BurkhartandSage,2008;Deshpandeetal.,2005;SherrandMcCormick,2002）。癌细胞存在功能性RB通路缺陷，因此缺乏了细胞周期进程关键性的守卫，它的缺乏能够导致的持续增殖。然而大部分来自于细胞外的生长抑制信号都是由RB进行转导的，TP53接受来自于细胞内部运转系统功能的压制和异常的感受器输入信号，如果基因组遭受过度损害，或者说核苷酸库水平，生长启动信号，乳糖或氧化水平处于最不佳的状态，TP53将会阻断细胞的周期进程，直至恢复正常化。还有一种可能情况是，当接受到无法恢复正常情况的警告信号时，TP53就会引发细胞的凋亡。值得一提的是，激活TP53的反应是复杂的，并且高度依赖于环境，也同样依赖于细胞类型，并且还会随着细胞压制和基因组的损害的变化而变化。虽然