高尿酸血症与痛风

高尿酸血症与痛风主要内容高尿酸血症的定义及分类流行病学及危害病因和发病机制临床表现诊断及鉴别诊断治疗高尿酸血症的定义高尿酸血症（Hyperuricemia)是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平：男性420μmol/L；女性360μmol/L。高尿酸血症分类原发性（先天性嘌呤代谢异常）继发性（系统性疾病或药物）痛风（gout）是单钠尿酸盐沉积于骨关节、肾脏和皮下等，引起的急、慢性炎症和组织损伤。与高尿酸血症直接相关。临床上5%-15%的高尿酸血症患者发展为痛风，确切原因不清高尿酸血症≠痛风高尿酸血症的流行病学及危害高尿酸血症的流行总体呈现逐年升高的趋势男性高于女性且有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区患病率高年轻化的趋势代谢综合征患病率与血尿酸水平呈显著正相关血尿酸水平（umol/l）代谢综合征患病率2013年中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识高尿酸血症痛风2型糖尿病高血压肾脏损害心血管疾病高脂血症高尿酸血症是心血管危险因素及心血管疾病发生发展的独立危险因素高尿酸血症的高危人群高龄男性肥胖一级亲属中有痛风史静坐的生活方式等病因和发病机制病因和发病机制不清由于受地域、民族、性别、饮食习惯的影响，高尿酸血症发病率差异较大尿酸生成↑尿酸排泄↓高尿酸血症食物肾脏排泄内源性嘌呤代谢80%20%尿酸池(1200mg)肠内分解60%参与代谢2/31/3发病机制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶↑次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）↓磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶（PRPPAT）活性↑黄嘌呤氧化酶（XO）↑尿酸生成增多嘌呤代谢和尿酸合成途径发病机制XOXOHGPRT肾脏对尿酸的排泄肾小球滤过↓肾小管重吸↑肾小管分泌↓尿酸盐结晶沉积↓尿酸排泄减少发病机制发病机制血液中尿酸（PH7.4，37℃）溶解度为380µmol/l，少数与蛋白结合，大于此值而呈饱和状态影响尿酸溶解度的因素：浓度↑、雌激素↓、温度↓、H+浓度↑尿酸盐结晶发病机制尿酸盐结晶沉积单核细胞和巨噬细胞的吞噬释放炎症介质中性粒细胞的浸润关节红肿热痛临床表现40岁+男性多见，女性绝经期后，家族史无症状高尿酸血症期急性痛风性关节炎期慢性痛风性关节炎期肾脏病变（痛风性肾病、尿酸性肾石病）眼部病变无症状高尿酸血症期仅有波动性或持续性高尿酸血症从血尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年随年龄增长痛风的患病率增加，并与血尿酸值和高尿酸血症持续时间成正比急性痛风性关节炎期诱因：受寒、劳累、饮酒、高蛋白高嘌呤饮食、感染、创伤等特点：午夜或清晨突然起病关节剧痛数小时内出现受累关节红、肿、热、痛和功能障碍以下关节常会发生痛风单侧第一趾跖关节最常见趾关节踝关节膝关节腕关节指关节肘关节急性痛风性关节炎期发作常呈自限性，数天或两周内自行缓解，受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒可伴高尿酸血症，部分患者急性发作时血尿酸水平正常秋水仙碱治疗迅速缓解症状可有发热慢性痛风性关节炎期痛风石（黄白色赘生物）：痛风石的形成是进入慢性关节炎期的重要标志。是痛风最常见的特征性临床表现，典型部位在耳廓，也常见于反复发作的关节周围，以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊等处慢性痛风性关节炎期关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏、关节周围组织纤维化、继发退行性改变长期反复关节肿痛、压痛关节畸形、功能障碍肾脏病变肾脏病变痛风性肾病尿酸性肾石病临床表现尿浓缩功能下降夜尿增多、低比重尿、白细胞尿晚期肾小球滤过功能下降，肾功能不全及高血压、水肿、贫血等少数患者急性肾衰竭尿中可见大量尿酸晶体约10%-25%的痛风患者肾有尿酸结石呈泥沙样，常无症状结石较大者可发生肾绞痛、血尿当结石引起梗阻时导致肾积水、肾盂肾炎严重者可致急性肾衰竭眼部病变肥胖痛风患者常反复发生睑缘炎，在眼睑皮下组织中发生痛风石有的逐渐长大、破溃形成溃疡而使白色尿酸盐向外排出部分患者可出现反复发作性结膜炎、角膜炎与巩膜炎实验室检查血尿酸增高男性＞420μmol/L（7mg/dl）（N150-380μmol/L，2.5-6.4mg/dl）女性＞360μmol/L（6mg/dl）（N100-300μmol/L，1.6–5.0mg/dl）尿尿酸：低嘌呤饮食5天后，尿尿酸＞3.57mmol/d（600mg/d）提示尿酸生成增多滑囊液或痛风石内容物显微镜下可见尿酸盐结晶影像学检查X线检查软组织肿胀关节软骨缘破坏关节面穿凿样、虫蚀样骨质透亮缺损CT与磁共振检查CT扫描受累部位可见不均匀的斑点状高密度痛风石影像MRI的T1和T2加权图像呈斑点状低信号诊断与鉴别诊断高尿酸血症的诊断正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性420μmol/L女性360μmol/L高尿酸血症患者低嘌呤饮食5d后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据血尿酸水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：分型尿酸排泄率尿酸清除率CuafCcr比值尿酸排泄不良型0.48mg•kg-1•h-16.2ml／min5％尿酸生成过多型0.51mg•kg-1•h-1≥6.2ml／min10％混合型0.51mg•kg-1•h-16.2ml／min5％～10％(注：尿酸清除率（Cua）=尿尿酸X每分钟尿量／血尿酸]考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率（Ccr）校正，根据CuafCcr比值对HUA分型)临床研究结果显示，90％的原发性高尿酸血症属于尿酸排泄不良型鉴别诊断高尿酸血症原发性继发性病因先天性嘌呤代谢异常系统性疾病或药物发病人群40岁以上男性绝经期后女性儿童、青少年、女性和老年人更多见临床表现80％～90％具有尿酸排泄障碍，可表现为：无症状高尿酸血症急性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎肾脏病变（痛风性肾病、尿酸性肾石病）眼部病变高尿酸血症程度较重，40%的患者24小时尿尿酸排出增加，肾脏受累多见，痛风肾、尿酸结石发生率较高，甚至发生急性肾衰竭，痛风性关节炎症状较轻或不典型鉴别诊断青、中年女性多见好发于四肢近段小关节，且为多关节受累对称性指趾关节肿胀呈梭形，常伴明显晨僵一般血尿酸不高类风湿因子阳性X线片出现凿孔样缺损少见类风湿性关节炎化脓性关节炎与创伤性关节炎创伤性关节炎一般有关节的外伤史化脓性关节炎关节囊可培养出细菌两者的血尿酸水平不高关节囊液检查无尿酸盐结晶假性痛风关节软骨钙化多见于老年男性最常受累的关节为膝关节血尿酸正常关节腔积液检查可发现焦磷酸钙盐结晶或磷灰石X平片可见软骨呈线性钙化或关节旁钙化肾石病高尿酸血症或不典型痛风可以肾结石为最先表现继发性高尿酸血症者尿路结石发生率更高纯尿酸结石能被X线透过而不显影，所以对尿路平片阴性而B超阳性的肾结石患者应常规检查血尿酸并分析结石性质。预防和治疗原发性高尿酸血症与痛风的防治目的：控制高尿酸血症，预防尿酸盐沉积迅速终止急性关节炎的发作预防尿酸结石形成和肾功能损害HUA患者血尿酸的控制目标及干预治疗切点控制目标：血尿酸＜360μmol/L（对于有痛风发作的患者，血尿酸宜＜300μmol/L）干预治疗切点：血尿酸＞420μmol/L（男性）＞360μmol/L（女性）高尿酸血症的治疗原则改善生活方式积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素慎用使血尿酸升高的药物应用降低血尿酸的药物高尿酸血症的治疗1.一般治疗(1)生活方式指导meta分析显示饮食治疗大约可以降低10%-18%的血尿酸或使血尿酸降低70-90μmol/L2013年中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识健康饮食：已有痛风、高尿酸血症、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主多饮水，戒烟限酒每日饮水量保证尿量在1500ml/d以上，最好＞2000ml/d。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，如饮红酒宜适量坚持运动，控制体重每日中等强度运动30min以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围(2)适当碱化尿液当尿pH6.0以下时，需碱化尿液尿pH6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出尿pH＞7.0易形成草酸钙及其他类结石碱化尿液过程中要检测尿pH常用碱化尿液的药物常用药物口服碳酸氢钠（小苏打）枸橼酸钾钠合剂枸橼酸氢钾钠颗粒用法用量每次1g，每日3次每次10-30ml，每日3次日剂量10g，分三次饭后服用注意事项由于本品可引起嗳气和继发性胃酸分泌增加，长期大量服用可引起碱血症，并因钠负荷增加诱发充血性心力衰竭和水肿。晨尿酸性时，晚上加服乙酰唑胺250mg，以增加尿酸溶解度，避免结石形成使用时应监测血钾浓度，避免发生高钾血症该药不能用于急性或慢性肾衰竭患者，或当绝对禁用氯化钠时不能使用。枸橼酸氢钾钠也禁用于严重的酸碱平衡失调（碱代谢）或慢性泌尿道尿素分解菌感染2.积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素积极控制危险因素肥胖代谢综合征2型糖尿病高血压冠心病或卒中慢性肾病高脂血症3.高尿酸血症治疗路径4.降尿酸治疗可以根据患者的病情及高尿酸血症分型，药物的适应证、禁忌证及其注意事项等进行药物的选择和应用降尿酸药物分类抑制尿酸生成别嘌醇非布司他促进尿酸排泄苯溴马隆丙磺舒促进尿酸分解尿酸氧化酶别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶（－）黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶(1)抑制尿酸合成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthineoxidaseinhibitors，XOI）别嘌呤醇非布司他作用机制：抑制尿酸合成的药物药物别嘌呤醇非布司他适应症①慢性原发性或继发性痛风的治疗，控制急性痛风发作时，须同时应用秋水仙碱或其他消炎药，尤其是在治疗开始的几个月内：②用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病：③用于反复发作性尿酸结石患者：④用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症禁忌证对别嘌呤醇过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者药物别嘌呤醇非布司他用法及用量①小剂量起始，逐渐加量。初始剂量每次50mg，每日2～3次。2～3周后增至每日200～400mg，分2～3次服用；严重痛风者每日可用至600mg。维持量成人每次100～200mg，每日2～3次②肾功能下降时，如Ccr60ml/min，别嘌呤醇应减量，推荐剂量为50～100mg/d，Ccr15ml/min禁用①非布司他片的起始剂量为40mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（约360μmol/L），建议剂量增至80mg，每1次②给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响③轻、中度肾功能不全（Ccr30～89ml/min）的患者无需调整剂量。不良反应包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5%患者不能耐受。偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹。轻者：固定性红斑型、麻疹样红斑型、荨麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重症多形红斑型（SJS）、大疱性表皮坏死松解型（TEN）、剥脱性皮炎型别嘌呤醇引起的皮疹作用部位(2)增加尿酸排泄的药物增加尿酸排泄的药物代表药物：苯溴马隆丙磺舒使用此类药物注意事项：多饮水，碱化尿液24h尿尿酸的排出量已经增加（＞3.54mmol）或有泌尿系结石者禁用在溃疡病或肾功能不全者慎用增加尿酸排泄的药物药物苯溴马隆丙磺舒用法用量成人开始剂量为每次口服50mg，每日1次，早餐后服用。用药1-3周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及14岁以上患者每日50-100mg成人1次0.25g，1日2次，1周后可增至1次0.5g，1日2次。根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持禁忌症对本品中任何成分过敏者。严重肾功能损害者（肾小球滤过率低于20ml/