实验流行病学研究

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实验流行病学ExperimentalEpidemiology2南京医科大学康达学院1、试述“观察性研究”的局限性?2、何谓实验?“实验”和“观察”的区别?3、如何评价某药物的疗效和不良反应?4、如何评价某疫苗的预防效果?5、如何评价饮水加氟的预防效果?问题与讨论3南京医科大学康达学院第一节概述第二节实验流行病学研究的设计与实施第三节实验流行病学研究的资料整理与分析第四节实验流行病学研究应注意的问题第五节实验流行病学研究的优缺点总结第六节实验流行病学研究举例讲课提纲4南京医科大学康达学院第一节概述一、概念实验:人为控制研究条件实验流行病学研究:是指在研究者的控制下,对受试对象施加某种因素或干预措施,或者消除某种因素,以观察对发生疾病或者健康状态的影响5南京医科大学康达学院JamesLind(1747年):证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病Goldberg(1915年):否定了糙皮病系感染引起的观点,证实为营养缺乏病的治疗试验1920-30s:美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究1948年:链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验Taylor(1946-1950年):百日咳菌苗的预防试验1955年:美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验1962年:南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验二、简史6南京医科大学康达学院三、实验流行病学研究的设计原则(1)对照的原则(2)随机化的原则:随机抽样、随机分组(3)盲法的原则7南京医科大学康达学院(1)属于前瞻性研究,即必须直接跟踪研究对象(2)随机分组(3)具有均衡可比的对照组,研究对象必须是来自同一总体的抽样人群(4)有干预措施,必须对实验组(以个体或群体为单位)施加一种或多种干预措施四、基本特点8南京医科大学康达学院1、临床试验(clinicaltrial)2、现场试验(fieldtrial)3、社区干预试验(communityinterventiontrial)五、实验流行病学研究分类(一)按研究场所划分9南京医科大学康达学院1、临床实验(clinicaltrial)研究对象:以病人个体为单位;包括住院和未住院病人研究目的:某种药物或治疗方法的效果检验和评价设计模式:研究对象随机分组实验组对照组有效应无效应有效应无效应10南京医科大学康达学院2、现场试验(fieldtrial)也称人群预防试验研究对象:以人群个体为基本观察单位,可以是正常人群或未患所研究疾病者研究目的:一般在高危人群中进行,以评价预防措施的效果,属于第一级预防。常用于预防接种、药物预防等措施的效果评价。11南京医科大学康达学院3、社区干预试验(communityinterventiontrial)研究对象:以人群作为整体进行干预研究目的:对某种预防措施或方法进行考核或评价12南京医科大学康达学院1.随机化对照试验(RandomizedControlledTrial,RCT)2.类实验(quasi-experiment)(二)按所具备设计的基本特征划分13南京医科大学康达学院前瞻干预对照随机RandomizedControlledTrial,RCT√√√√14南京医科大学康达学院quasi-experiment前瞻干预对照随机√/×√√×15南京医科大学康达学院16南京医科大学康达学院一、明确实验研究目的首先要明确实验目的,这项实验解决什么问题:第二节实验流行病学研究的设计与实施单纯验证病因?考核评价预防措施的效果?预防性实验?治疗性实验?控制个体发病?控制疾病流行?原则:一次实验最好解决一个问题17南京医科大学康达学院Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验(INTAPP)研究目的:评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不利状况的潜在效益。18南京医科大学康达学院根据研究目的和研究的实际条件等,选择合适的研究类型和设计类型二、确定研究类型和设计类型19南京医科大学康达学院1、实验现场人口要相对稳定,流动性小,数量要足够2、实验研究的预期结局事件在该地区有较高而稳定的发生率3、评价疫苗时,应选择近期内未发生该病流行的地区4、实验地区有较好的医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施5、该地区领导重视,群众愿意接受三、确定实验现场根据实验目的确定20南京医科大学康达学院根据研究目的选择研究人群,包括实验组和对照组入选标准和排除标准必须明确四、选择研究对象①减少结果偏倚(保证内部真实性)②影响结果外推(影响外部真实性)排除(exclusions)21南京医科大学康达学院纳入标准:成年女性怀孕12到18周排除标准:规律性服用维生素C超过200mg/日和(或)维生素E超过50IU/日者服用沃法令(warfarin)阻凝药者(因为理论上维生素E可以增强沃法令的作用)本次怀孕中已知胎儿畸形(如葡萄胎)或已知胎儿染色体或器官畸形者有以下并发症史者:内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动性和慢性肝病(肝炎)、心脏疾病、严重肺部疾病、肿瘤、血液系统疾病(贫血或凝血功能异常,病人可被纳入)重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿,则即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象,我们将掌握病人每天吸烟量,另外,也将收集间接吸烟的信息。22南京医科大学康达学院选择研究对象的主要原则:1、选择对于干预措施有效的人群2、要注意研究对象的代表性3、选择预期结局事件发生率较高的人群4、容易随访的人群5、选择干预措施对其有益或至少无害的人群6、选择依从性好、乐于接受并坚持试验的人群23南京医科大学康达学院研究计划中应列出具体干预措施五、确定干预措施24南京医科大学康达学院1、决定因素①事件在一般人群中的发生率②试验组和对照组数值差异的大小③检验的显著性水平(α)和检验效率(1-β)④单侧还是双侧检验⑤研究对象分组数量六、估计样本含量25南京医科大学康达学院2、计算公式22122211)(])1()1()1(2[ppppppZppZN221pppP1:对照组发病率p2:试验组发病率;由既往资料和有关文献查得Zα:α水平相应的标准正态离差Zβ:1-β水平相应的标准正态离差非连续性变量样本大小计算公式26南京医科大学康达学院222)(2dZZN连续性变量样本大小计算公式(适用于N≧30时)σ:为估计的标准差d:为两连续性变量的差值Zα:α水平相应的标准正态离差Zβ:1-β水平相应的标准正态离差27南京医科大学康达学院实例计数资料假设对照组的发病率为40%,通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值,规定=0.01(双侧),=0.05,问两组要观察多少人?☻干预措施实施前后的变化☻☻(1-)☻单侧检验或双侧检验☻研究对象分组数量28南京医科大学康达学院EpiCalc200029南京医科大学康达学院EpiCalc200030南京医科大学康达学院实例计量资料假设对照组血清胆固醇水平为215mg/dl,合理膳食可以使干预组较对照组降低15mg/dl,已知从其他资料获得胆固醇标准差为25mg/dl,规定=0.05(双侧),=0.05,计算各组样本数?31南京医科大学康达学院EpiCalc200032南京医科大学康达学院EpiCalc200033南京医科大学康达学院Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验(INTAPP)1、无任何危险因素的未生育过的妇女(Ⅰ层)根据NICHDMFMUNetwork在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从两个合作的三级产科中心(theRoyalAlexandra医院,埃德蒙顿(RAH,1996)和St-Francoisd’Assise医院,魁北克(HSFA,1999))得到的一年分娩记录,我们估计主要结果发生率为4%。为了发现危险度降低30%(从4.0%到2.8%)需要9912名参加者(每组4956人),此时效能为90%,α错误为5%。我们将在Ⅰ层中每组招募5000病人,共10000人。2、有危险因素的妇女(Ⅱ层)根据NICHDMFMUNetwork在高危女性中关于阿司匹林试验发表的数据和从上述两个合作的三级产科中心得到的数据,我们估计在这层中主要结果得发生率将为15%。同样,我们假设主要结果的发生率将下降30%。在α错误为5%,效能为90%的情况下,需要2392名女性(每组1196人)来证明主要结果的危险度下降30%(从15.0%到10.5%)。我们将在Ⅱ层每组招募1250人,共2500人。34南京医科大学康达学院七、随机来自总体的随机抽样人群随机分配到实验组和对照组35南京医科大学康达学院控制混杂的方法☻研究设计阶段☺随机化☺限制☺匹配☻资料分析阶段☺分层分析☺多变量分析36南京医科大学康达学院常见的随机分组方法包括:单纯随机分组(simplerandomization)分层随机分组(stratifiedrandomization)区组(整群)随机分组(clusterrandomization)37南京医科大学康达学院•SimpleRandomization38南京医科大学康达学院EpiCalc200039南京医科大学康达学院•StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristics–Enablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist40南京医科大学康达学院总体层层层可按年龄、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行前述的简单随机分组41南京医科大学康达学院Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验(INTAPP)危险度分层参加者低危险层正处于怀孕且未生育过的妇女高危险层正处于怀孕且未生育过的妇女或生育过的妇女,她们至少存在以下一种情况:妊前慢性高血压(在孕20周或使用抗高血压药物以前舒张压≥90mmHg),妊前糖尿病(胰岛素依赖型或胰岛素替代型),多产,或妊娠前有先兆子痫史42南京医科大学康达学院以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组要保证组间可比性(群间变异越小越好)•Clusterrandomization43南京医科大学康达学院随机分组的注意事项①对照组与实验组的基本条件要均衡可比②两组成员的易感性要有可比性③两组成员感染疾病的机会要可比④两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致⑤对两组的调查应同样重视⑥最好用“双盲法”处理实验组和对照组44南京医科大学康达学院设立立对照的意义1、通过对照组可获得研究指标的数据差异2、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响八、设立对照影响干预结局的因素1、不能预知的结局(unpredicableoutcome)2、疾病的自然史3、霍桑效应(Hawthorneeffect)4、安慰剂效应(placeboeffect)5、潜在的未知因素的影响45南京医科大学康达学院1、标准方法对照2、安慰剂对照3、自身对照4、交叉对照对照的种类46南京医科大学康达学院概念:指实验研究中,不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理,从而避免他们的行为和决定干扰试验结果目的:减少研究对象和研究者主观因素的影响控制信息偏倚种类:受试者、研究者、设计和资料分析者九、盲法的应用47南京医科大学康达学院单盲(singleblind)48南京医科大学康达学院双盲(doubleblind)49南京医科大学康达学院50南京医科大学康达学院三盲(tripleblind)51南京医科大学康达学院52南京医科大学康达学院Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验(INTAPP)盲法:通过电子数据管理平台(GEREQ)在随机分组时给每个病人一个编号和一个研究治疗药物批号。53南京医科大学康达学院开放试验(opentrial)不可能实现盲法☻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