生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求

生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求2004年5月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.引言.........................................................................................................................1II.背景........................................................................................................................1III.抽样方法...............................................................................................................2IV.对多个研究和多次运送的保存..........................................................................3V.保留样品数量........................................................................................................4VI.各种研究设置下的职责......................................................................................4A在CRO、大学、医院或医生诊所进行的研究..............................................4BSMO参与的研究..............................................................................................5C由SMO中参与的盲态药效学或临床终点研究..............................................7D研究申办者和/或药品生产商进行的企业内部研究.....................................8E体外BE研究.....................................................................................................9VII.吸入剂产品的例外情况...................................................................................10词汇表..........................................................................................................................111生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求I.引言本指导原则旨在向研究申办者和/或药品生产商、合同研究组织（CRO）、中心管理组织（SMO）、临床研究者和独立的第三方机构提供以下方面的建议：按照21CFR320.38和320.63的要求，对相关生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究保留样品进行处理的方法。本指导原则将强调以下内容：（1）将用于BA和BE研究的试验物质与参比标准品运送至研究机构的方法；（2）研究机构随机选择试验样品进行测试和选择原料作为保留样品材料的方法；（3）对保留样品进行保存的方法。另外，本指导原则还对§§320.38和320.63中的要点进行了说明和强调。FDA的指导原则文件（包括本指导意见）不属于法律强制性责任，而只是说明本机构，目前对本专题的看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了说明。审评机构指导原则中所使用的词汇“应该，should”的意思是建议的或推荐的、并非强制要求的。II.背景在19世纪80年代出现非专利药丑闻后，FDA于1990年11月08日联邦文件档中发布了一份关于保存BA和BE试验样品的暂行规定1。其目的为，防止研究申办者和/或药品生产厂商在BA和BE检测过程中可能出现偏倚和诈欺行为。在征求了公众意见后，于1993年04月28日的联邦文件档中对终稿进行了发布2。实施条例请见21CFR312.57（d）、314.125（b）（17）、314.127（b）、314.150（b）（9）、320.31（d）（1）、320.38和320.63。在上述规定的前言部分中，审评机构规定研究申办者和/或药品生产商在将药样运送至试验机构之前，不得从试验样品和或参比标准品中分出保留样品3。该规定的目的为，保证保留样品确实是代表了为研究申办者和/或药品生产商提供用于试验的批产品。研究申办者和/或药品生产商应将试验物质和参比标准品155FR47034.258FR25918.358FR25918at25920.2批产品运送至试验机构，从而使试验机构可以随机选择试验样品和作为保留样品的材料。另外，药样还应贮存在申办者和/或生产商的原包装容器中（见第III节）。同样在上述规定的前言部分中，审评机构已注明应由实施BA或BE研究的机构负责保存保留样品4。设定该规定的目的是为了排除研究申办者和/或药品生产商替换样品的可能性，或在将药样放行以递交至FDA之前、防止从合同承包机构承担的研究中更换任何保留样品。FDA科学研究部（DSI）和药政监管事务办公室（ORA）对为研究申办者和/或药品生产商获得非专利药和新药的批准而进行BA和BE研究的临床和分析中心进行了视查。视察中常见的一个问题就是在实施研究的试验机构中未对研究用样品进行留样。在许多情况下，DSI检查发现试验机构违反21CFR320.38和320.63条例中的指令要求将保留样品返回给研究申办者和/或药品生产商。在另外一些情况中，研究申办者和/或药品生产商、SMO、或合同包装机构为每个受试者指派研究试验物质与参比标准品，这就阻碍了试验机构从供应物中随机筛选出代表性保留样品的职能。另外，DSI检查还发现在药效学或临床终点的BE研究中常出现违背条例规定的现象，因为这些研究常常与临床安全性或有效性研究混淆。药效学或临床终点BE研究通常为多中心、盲法研究，以合约形式（或直接由研究申办者/药品生产商/通过SMO进行实施）由医生或临床研究者用其自己的诊所或办公室进行研究。而且，一些临床研究者认为其不属于CRO，因此不需要保存保留样品。本指导原则对各方对保存保留样品所承担的职责进行了阐明。III.抽样方法我们建议研究申办者和/或药品生产商将发送至试验机构的试验物质和参比标准品批产品进行适当包装，以便使试验机构可随机抽取生物等效性用样品和作为保留样品用的样品，从而保证保留样品确实代表了是研究申办者和/或生产商提供的批产品，且其已保存在研究申办者的原包装容器中。因为研究申办者和/或生产商可能会向试验机构提供各种不同大小的容器和包装，因此FDA对递交的代表样品采取了灵活的规定，详细内容请见21CFR320.38。例如，试验机构可根458FR25918at25921.3据所述不同大小的容器和包装、采取以下相应的随机抽样法5（粗体文字特别重要）。单一容器-如果试验物质与参比标准品是以单一容器向试验机构提供时，试验机构应从容器中取出足量的试验物质与参比标准品以用于研究；然后将各个容器中的剩余样品作为保留样品保存在原包装容器中。多个容器-如果试验物质与参比标准品是以多个容器向试验机构提供时，试验机构应随机抽取足够的试验物质与参比标准品容器以用于研究；然后将各容器中剩余的试验物质与参比标准品作为保留样品保存在原包装容器中。通常不建议使用多个开口瓶，我们建议试验机构限制作为研究保留样品的开口容器数量。单位剂量–如果试验物质与参比标准品是以单位剂量包装形式向试验机构提供时，试验机构应随机抽取足量单位剂量的试验物质与参比标准品以用于研究；然后应将剩余单位剂量的试验物质与参比标准品作为保留样品保存在原单位剂量包装中。因此，当以单位剂量包装提供研究药物时，而将保留样品保存于散装容器中的作法是不合适的。盲法研究–如果研究属于设盲研究，试验物质与参比标准品是以单位剂量包装形式（在各单位剂量上均标有随机码）向试验机构提供时，研究申办者和/或药物生产商应向试验机构提供足够用于研究的一组已标签的试验物质与参比标准品、以及与其完全一致的足够保存“5倍数量”的已标签样品组（见第V节）。试验机构应随机抽取一组已标签样品用于研究；然后将其余已标签样品组作为保留样品保存在其单位剂量包装中。对于盲法研究，我们建议研究申办者和/或药品生产厂商还应向试验机构提供密封的编码信息，以供FDA在认为需要揭盲的状况下使用，应将密封的编码保存在试验机构中。IV.对多个研究和多次运送的样品保留当昀初提供给试验机构的同一批试验物质与参比标准品用于一项以上研究时，仅需要保存一份足量的试验物质与参比标准品作为保留样品。应对保留样品给予标示，以说明其为用于各研究中的相同批产品。但是，在试验机构使用更多的试验物质与参比标准品来进行相同的研究或其它研究的状况下，试验机构对之558FR25918at25920.4后运送的样品应保存足够数量的保留样品。在CRO与多个试验机构对同一药物产品进行一项以上的BE研究（如进食与禁食研究）时，此时，研究试验物质与参比标准品会以分批的形式运送至试验机构，我们建议各试验机构各自应对各研究分别保存足量的保留样品。采用上述方法以保证保留样品确实代表了研究申办者和/或药品生产商提供给试验机构的批产品。V.保留样品数量保留样品的数量应足够允许审评机构能将申请或补充申请中要求的全项放行检查进行五次，要求提供五次量样品的依据请见昀终法规。临床研究者可从申办者和/或药品生产商那里得到五次量样品。对于口服固体制剂（如片剂、胶囊），认为试验物质与参比标准品分别为300个单位的上限值足以符合五次量的要求。因为审评机构对保存和检测非固体口服制剂的经验有限，因此目前审评机构还不能对非固体口服制剂的保存量上限提出建议。如果参比标准品为再配制的混合溶液/混悬液/重新配制粉末剂时，我们建议应保存活性成分纯品和未配制的粉末剂。对于多中心BA或BE研究，我们建议保存在所有试验机构的保留样品总量应符合五次量的要求。按照以下因素来决定各中心是否已保存了足量的试验物质与参比标准品；（1）参与研究的试验机构总数；（2）各试验机构预期入选的受试者数量；（3）试验物质与参比标准品各自的昀低限度（如5个剂量单位）。在将多试验机构的保留样品运送至独立的第三方机构进行贮藏的状况下，我们建议独立的第三方机构分开贮藏各个试验机构的保留样品，以便能够明确所有规定保留样品的试验机构来源。VI.各种研究设置下的职责由于进行的BA和BE研究可能具有各种各样的研究方法，因此本处仅提供了若干例子。这些例子并不是全部研究方法，但是，在所有状况下，均应保护好对研究用保留样品的保管链。申办者和/或生产商和贮藏机构应记录和保存运送记录以供审评机构查证。A在CRO、大学、医院或医生诊所进行的研究CRO为昀常见的研究中心，在CRO进行了许多口服制剂的BA/BE研究，以支5持简略新药申请（ANDA）、新药申请（NDA）和NDA补充申请的批准。CRO通常以健康志愿者作为参与者来进行单中心、开放性、交叉设计研究。研究申办者和药品生产商有时会通过CRO、大学院系、医院或私人诊所中的临床研究者来进行BA和BE研究。试验机构通常为大学、医院或医生诊所中的临床研究单位。研究申办者和/或药品生产商的职责包括：•包装、分配和运送试验物质与参比