化学药物制剂研究基本技术指导原则

化学药物制剂研究基本技术指导原则31剂型的选择2处方研究制剂工艺研究4药品包装材料（容器）的选择制剂研究的基本内容5质量研究和稳定性研究剂型的定义•剂型是将药物加工制成适合于疾病的诊断、治疗或预防需要的不同给药形式，也称药物剂型，如片剂、软膏剂、注射剂等。剂型的重要性①改变药物作用性质：有些药物制成液体制剂后由于水解而不稳定，因此宜采用固体制剂。②调节药物作用速度：急诊患者需药效迅速，宜采用注射剂、气雾剂等。③降低药物毒副作用:红霉素在胃酸中分解并刺激性较大，制备肠溶制剂可以克服上述问题。④提高药物治疗效果:如胰岛素等多肽类药物在胃肠道中受到酶破坏而被分解，链霉素在胃肠道中不吸收，这类药适合制备注射剂。㈠按形态分类1、液体剂型如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂等。2、固体剂型如散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。3、半固体剂型如软膏剂、糊剂等。4、气体剂型气雾剂、吸入剂等。㈡按分散系统分类1、溶液型芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂。2、胶体溶液型胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂。3、乳剂型口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂。4、混悬剂合剂、洗剂、混悬剂。5、气体分散剂气雾剂。6、固体分散剂散剂、颗粒剂、丸剂、片剂。7．微粒型：微囊、微球、脂质体、纳米囊、纳米粒、纳米脂质体，亚微乳㈢按给药途径分类1、经胃肠道给药剂型溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂。2、非经胃肠道给药剂型⑴注射给药：注射剂、粉针剂、输液剂⑵呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂。⑶皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、贴剂。⑷粘膜给药：滴眼剂、眼用软膏、含漱剂、舌下含片。⑸腔道给药：软膏剂、栓剂、气雾剂。剂型的选择和设计的依据药物的理化性质和生物学特性1临床用药的顺应性3其它方面：市场因素等4临床治疗的需要2剂型设计的依据•1.药物的理化性质和生物学特性药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。对一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如某些头孢类抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。2.临床治疗的需要◎急症、重症◎速效、长效？（口崩，缓释/控释）◎长期用药、短期用药、一次性用药◎特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达◎特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低剂型设计的依据3.用药的顺应性◎一般特殊味觉的药◎长期用药体积不宜太大，或数量太多◎长期用药每日次数不宜太多◎长期用药不宜注射◎长期用药不宜特殊途径◎吞咽困难：选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型剂型设计的依据4.其它方面：市场因素等1.市场需求，市场容量2.开发难度，可行性，创新性3.开发成本剂型设计的依据处方研究的一般原则及常见问题分析处方研究包括处方设计处方筛选和优化处方确定处方组成的考察（一）处方组成的考察1.原料药：理化性质、生物学性质、相容性2.辅料：辅料选择的一般原则、相容性研究、理化性质以及合理用量范围原料药——理化性质原料药理化性质项目较多，其中某些理化性质可能对制剂性能及制剂生产造成影响。建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。eg:原料药的粒度→药物的溶解度、溶液的混悬性、制剂的含量均匀性→产品的生物利用度及临床疗效。1.理化性质◎分配系数：适当的脂溶性有利于吸收◎晶型、溶解、溶出、稳定、吸收◎挥发性：◎粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等◎熔点:◎溶解度：◎溶出速率：◎分子量:原料药——生物学性质原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。对于生物学性质的了解，有助于制剂的合理设计。原料药——相容性•药物－药物相容性复方制剂研究中需要考虑的问题，初步可通过影响因素试验考察药物之间是否存在相互作用。•药物－辅料相容性：具体见下文。辅料的作用•有利于制剂形态的形成：液体制剂中加入溶剂；片剂中加入稀释剂、黏合剂；软膏剂、栓剂中加入基质等使制剂具有形态特征。•使制备过程顺利：液体制剂中加入助溶剂、助悬剂、乳化剂等；固体制剂中加入助留剂、润滑剂可改善物料的粉体性质，使固体制剂的生产顺利进行。•提高药物的稳定性：如化学稳定性、物理稳定性（助悬剂、乳化剂等）、生物稳定剂（防腐剂）等。•调节有效成分的作用或改善生理要求：如使制剂有速释性、缓释性、肠溶性、靶向性、热敏性、生物黏附性、体内可降解的各种辅料；还有生理需求的缓冲剂、等渗剂、矫味剂、止痛剂、色素等。辅料——选择的一般原则辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。其选择可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行：（1）首先应符合药用要求。（2）不应与主药发生不良相互作用。辅料——与主药的相容性研究研究途径：（1）调研了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况。（2）对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。eg：口服固体制剂，主、辅料以一定比例混合，进行影响因素试验，重点考察含量、有关物质、外观、色泽等变化。辅料——理化性质辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流动性、水分、pH等。eg:稀释剂的粒度、密度变化→固体制剂的含量均匀性。缓控释制剂中控制药物释放的高分子材料的分子量、粘度变化→药物释放行为。根据给药途径和制剂特点，完善辅料的内控标准。为保证辅料质量稳定，选择适宜的供货来源。辅料——合理用量了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。（二）处方设计在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。确定初步处方明确影响制剂性能的关键因素（三）处方筛选和优化处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化。考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验、配伍试验），以及适当的动物体内实验。（四）处方确定制剂处方的合理性最终需要根据临床研究结果进行判定。必要的情况下，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。国外新药研发的数据显示，几乎没有一种药物Ⅲ期临床研究时的处方同上市产品处方一致。药品包装材料（容器）的选择•药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料（以下简称内包装）和外包装材料。包装主要起物流、传递信息和物理防护的作用。常用包装材料：塑料常用包装材料：:塑料塑料及其复合材料:铝塑泡罩包装塑料及其复合材料:复合膜条形包装塑料及其复合材料:输液软袋包装玻璃：水针剂包装玻璃：输液瓶金属软管橡胶：丁基橡胶胶塞包装材料的选择应考虑以下方面1）包装材料需有助于保证制剂质量，在一定时间内保持稳定。对于光照或高湿条件下不稳定的制剂，可以考虑选择避光或防潮性能好的包装材料。2）包装材料和制剂应有良好的相容性，不与制剂发生不良相互作用。液体或半固体制剂可能出现药物吸附于内包装表面，或内包装的某些组分释放到制剂中，引起制剂含量下降或产生安全性方面的问题，必要时对制剂包装材料需要进行仔细的选择。由于塑料类包装材料中的增塑剂等在血浆、乳剂中更容易释放，需要提供详细的研究资料。3）包装材料应与制剂工艺相适应。例如，静脉注射液等无菌制剂的内包装需满足湿热灭菌或辐射灭菌等工艺的的要求。4）对定量给药装置，应能保证定量给药的准确性和重现性。•内包装需从符合国家药用包装材料标准，并获得药用包装材料和容器注册证的材料中选择。在文献资料不充分，或采用新的包装材料，或特定剂型等情况，需要进行药品与内包装的相容性考察。除稳定性实验需要考察的项目外，还需根据上述包装材料选择考虑的因素增加特定考察项目。例如，对输液及凝胶剂等，需注意考察容器的水蒸汽透过性能；对含乙醇的液体制剂，需要注意乙醇对包装材料的影响。质量研究和稳定性研究•制剂研发与质量研究和稳定性研究密切相关。对不同制剂，应根据影响其质量的关键因素，进行相应的质量研究和稳定性考察。质量研究和稳定性研究的一般原则见相关的技术指导原则。主要剂型及其基本评价项目致谢