循证医学-系统评价和meta分析

系统评价和Meta分析SystematicReviewandMeta-analysis西安交通大学公共卫生学院回顾•循证医学概念•五步曲（Ask，Access，Appraise，Apply，Improve）•问题构成（PICO）•证据（Evidences）治疗效果证据质量的分级系统综述随机试验对照研究病例系列个人经验最高最低GRADE分级标准推荐强度具体描述高未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果中未来研究可能对现有疗效评估有重要影响，可能改变结果的可信度。低未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响。极低任何疗效评估都很不确定2004年GRADE证据等级问题的提出表1Aspirin预防心肌梗塞后死亡的研究结果Aspirin组安慰剂组研究编号观察人数死亡人数死亡率PE(%)观察人数死亡人数死亡率PC(%)P值OR*1615497.976246710.740.0940.7202758445.80771648.300.0570.681383210212.2685012614.820.1250.80343173210.093093812.300.3820.80158108510.494065212.810.2290.7986226724610.8522572199.700.2041.13378587157018.288600172020.000.0040.895证明一种疗法有效应该：1.排除疾病的自然恢复2.排除由同时使用的其它疗法所起的效果（混杂因素）3.能改善自然史的疗法才是有效的疗法，对照组的设置即代表了自然病程4.随机对照试验（RCT）是解决上述情况的最佳方法为什么提倡大样本随机对照试验？1.疾病谱发生变化•恶性肿瘤，心脑血管病及其他疾病成为危害人民健康的主要疾病2.多因素疾病不可能获得象急性传染病或营养缺乏性疾病那样明显的疗效而只能取得一定程度（moderate）的疗效。•------需要大样本RCT（Megatrial）证实为什么要进行系统评价？•大规模RCT消耗人力，财力和时间•多数单位没有条件作大规模RCT•多数单个RCT样本量小而不能得出准确可靠的结论•系统评价联合单个RCT，增大了样本含量•高质量的系统评价类似于大规模多中心RCT（金标准）•系统评价使证据的使用更加方便第一节、系统评价（SR）一、定义：是一种综合原始研究结果的研究方法，按照特定的问题，系统地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，去粗取精，得出综合可靠的结论，并进行及时的更新。系统评价的要点•研究设计：需专业知识及研究能力•严格评价：需流行病学知识•统计分析：需统计学基础•结果解释：需专业及研究能力，客观，理性•基本原则与原始试验的设计类似，原始试验以人为研究对象及单位，系统评价以单个的临床研究论文为研究对象及单位系统评价的主要特征•全面收集所有有关研究•对所有纳入的研究逐个进行严格评价•联合所有研究结果进行综合分析和评价•必要时进行Meta-分析(定量合成的统计方法)•得出综合结论（有效、无效、应进一步研究)•提供尽可能减少偏倚，接近真实的科学证据“在中度哮喘的成年病人中，与中等剂量的类固醇喷雾治疗比较，Salmeterol喷雾治疗对控制症状和预防远期肺损害的效果如何?问题例子1.病人特征“在中度哮喘的成年病人中……2a.所要评价的干预措施?Salmeterol喷雾治疗2b.所考虑的对照治疗?…与中等剂量的类固醇喷雾治疗相比较……3.最重要的疗效结果是什么?…..控制症状和预防长期的肺损害?中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价中草药治疗慢性乙型肝炎：•治疗尚没有特效药物•临床上广泛使用中草药•使用的变异性很大:地区、种类、剂量、方法•哪些被证明是有效的？证据的强度如何？中草药治疗慢性乙型肝炎：•按病原分型–肝炎病毒达7种，临床结局有很大差异•预后不同–急性肝炎、慢性乙型肝炎、乙型肝炎病毒无症状携带者、慢性丙型肝炎等中草药治疗慢性乙型肝炎•评价中草药治疗治疗慢性乙型肝炎的疗效–不治疗–安慰剂–非特异性治疗如维生素类–干扰素和/或拉米夫定中草药治疗慢性乙型肝炎：背景•重要性：疾病负担•目前的治疗方法和存在的问题–干扰素和拉米夫定：复发率、严重的副作用、昂贵•中医药治疗的意义•目的：–评价中草药治疗治疗慢性乙型肝炎的疗效中草药治疗慢性乙型肝炎•1998年：Cochrane肝胆疾病组注册题目、研究方案的撰写•1999~2000年：系统评价•2001年：完成系统评价并发表中草药治疗慢性乙型肝炎：文献检索方法•电子与手工检索–MEDLINE、EMBASE、BIOSIS、Cochrane肝胆病组等临床试验注册数据库–Cochrane图书馆对照试验注册库–手工检索中文发表及未发表的文献–文献检索无语种限制。•两名评价员独立选择试验并提取资料，如遇不一致通过讨论解决。中草药治疗慢性乙型肝炎：纳入标准•RCT或半随机对照试验（不完全随机）•干预：中草药•平行对照组：安慰剂、不治疗、非特异性保肝治疗或干扰素治疗•随访至少3个月中草药治疗慢性乙型肝炎：纳入标准•诊断标准:血清指标•结局：–病死率–肝硬化或原发性肝癌发生率–血清HBV标志、生化指标–组织病理学–生活质量–副作用中草药治疗慢性乙型肝炎：质量评价•质量评价：采用Jadad质量记分法–RCT：1-5分–盲法–编盲–ITT分析中草药治疗慢性乙型肝炎统计分析方法•RR、均数、95%CI•异质性•失访：最差情况分析•发表偏倚、到漏斗图形分析中草药治疗慢性乙型肝炎：结果研究特征与质量（描述性）•最初检索鉴定出521篇：312电子检索，209篇手工检索•9篇RCTs满足全部纳入标准，平均样本量106•试验药物不同，未进行Meta分析•1篇高质量、8篇低质量中草药治疗慢性乙型肝炎：结果描述性统计分析•抗病毒效应–各种中草药对血清HBsAg、HbeAg和HBVDNA转阴的作用–RR,95%CI•肝脏血清生化、组织学•症状与体征•副作用结论•提示某些中草药可能对慢性乙型肝炎患者血清HBV标志物阴转、转氨酶正常化和改善症状和体征具有一定疗效•不能得出有关不良反应的结论•由于潜在的发表偏倚和低质量的试验，现有的证据不足以推荐这些药物用于慢性乙型肝炎的治疗二、系统评价的方法和步骤拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写过录表，建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告明确研究目的提出检验假设注意特殊的亚组确定和选择研究的方法和标准提取和分析资料的方法和标准1、拟定研究计划中华医生网收集编目原则多途径、多渠道、最大限度途径利用多途径广泛收集资料多种电子资源数据库参考文献的追溯注意未正式发表“灰色文献”（greyliterature）——这些文献中可能包含阴性研究结果会议专题论文未发表的学位论文2、收集资料专著内的章节制药工业的报告临床试验注册登记系统手工检索检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析3、根据入选标准选择合格的研究中华医生网收集编目Cochrane图书馆(CochraneLibrary，CL)Ovid循证医学数据库美国国立卫生研究院卫生技术评估与导向发布数据库由美国NIH的医学应用研究事务所(OfficeofMedicalApplicationsofResearch,OMAR)制作，是一个关于卫生技术评估的数据库。二次研究数据库二次研究刊——循证医学期刊•ACPJournalClub•EBM(BritishMedicalJournal)•Bandolier•JournalClubontheWeb•中国循证医学杂志EMbaseDatabaseMEDLINE或PubMed中国生物医学文献数据库(CBMdisc)中国循证医学/Cochrane中心数据库CEBM/CCD是由中国循证医学/Cochrane中心组织建立和更新的以中文发表的临床干预性随机对照试验和诊断试验数据库。已收录试验2万余条。原始研究证据数据库原始研究期刊•Lancet，•BMJ•JAMA•综合性医学杂志和临床问题所涉及的相关专科杂志美国国立指南交换中心（NationalGuidelineClearinghouse,NGC）()加拿大临床实践指南CMAClinicalPracticeGuideline实践指南国际网络网络资源Sumsearch(sumsearch.uthscsa.edu/searchform4.htm)TRIPDatabase网站DoctorsDesk(英国国家保健服务系统)CRDDatabase(英国国家保健服务评价与传播中心数据库)NIH所属临床对照实验站：排除RetrievefulltextExcludeNotsureIncludeInclude阅读标题和摘要排除可能符合纳入标准者对照纳入标准排除不肯定合格者纳入补充信息纳入收集相关文献阅读全文方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度（随机误差的程度）一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度4、复习每个研究并进行质量评估中华医生网收集编目按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用meta分析软件ReviewManager或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组有均数和标准差；计数资料要使用相同的率来表示5、提取信息，建立数据库提取的主要内容：•一般资料(试验名称、作者、出处等)•质量资料(随机、盲法、随访等)•基线资料(年龄、性别、严重度、病程等)•干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等)•结局资料(死亡、残废、事件数等)第二节、Meta-分析Meta-分析由Glass1976年首次命名。目前存在广义和狭义两种概念：（1）广义当系统评价用定量合成的方法对资料进行了统计学处理时称为Meta-分析。故Meta-分析是系统评价的一种，是一种研究过程。（2）狭义认为只是一种定量合成的统计处理方法。目前多认为Meta-分析是系统评价的一种类型，但系统评价不一定都是Meta-分析，可以是定量的，也可以是定性的。系统评价与Meta分析的关系•系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（Meta分析）•是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性•Meta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法•包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统评价称为定量系统评价•如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价Metaanalysis的目的及适用性•增加统计功效由于单个临床试验往往样本较小，难以明确肯定某种效应，而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。•解决各研究结果的不一致性。•寻求新的假说。Metaanalysis的局