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登革热防治研究进展2018株洲市中心医院感染内科龙云铸•登革热(denguefever)是一种古而不老的传染病，至今已有200多年的历史。最早记录的登革热发生在1779年，在印尼雅加达、埃及开罗及美国费城爆发流行。•登革热的病名源于西班牙语，登革(dengue)西班牙语意指装腔作势。描写本病急性期由于发高烧、关节疼痛导致走路时步履蹒跚、步态造作夸张，颇像当年玩世不恭的纨绔子弟走起路来那装腔作势的样子，故又称“花花公子热”。•在人类对该病有所认识的近一个世纪之后，于1869年，英国伦敦皇家内科学会正式将其命名为“登革热”。•令人痛不欲生的断骨热-“虽然你没有因为它而死掉，但是还不如死掉的好。”一位研究登革热的专家古博勒（DuaneGubeler）曾如是说。•他曾经３次不幸染上登革热，第一次染上登革热的时候，在床上躺了一个多星期，高烧、四肢关节肌肉疼痛难忍，全身骨头像断了似的——他深刻地“领教”了绰号为“断骨热”的登革热的厉害——那种生不如死的滋味！•因此亦有根据其症状称为“关节热”或“碎骨热”的。•登革热是由登革病毒引起的急性传染病,是全球传播最广泛的蚊媒传染病之一。•近年来，我国登革热疫情逐渐由东南沿海地区向全国各地蔓延。•我国登革热的临床及实验室特征与国外地方性流行地区报道有较大差异，绝大多数患者为成人，重症病例多为伴有基础疾病的老年人•临床医师对登革热早期诊断及重症救治经验不足。•为规范登革热的诊断、治疗和预防，中华医学会感染病学分会、热带病与寄生虫学分会和中华中医药学会急诊分会2018年组织国内有关专家制订了“中国登革热临床诊断和治疗指南”•根据国内外最新的循征医学证据•2009年世界卫生组织（WHO）“登革热诊疗与防控指南”•2014年国家卫生和计划生育委员会颁布的“登革热诊疗指南”•中国人民共和国卫生行业标准“WS216-2018登革热诊断”•本次培训资料主要参考2018年版诊治指南流行病学•登革热患者、隐性感染者、带病毒的非人灵长类动物是登革热的主要传染源。•登革热主要是经媒介伊蚊叮咬吸血传播。在我国传播媒介主要为白纹伊蚊和埃及伊蚊。•人群普遍易感，感染后有部分人发病。•感染登革病毒后，人体会对同型病毒产生持久的免疫，但对不同型病毒感染不能形成有效保护。•再次感染不同型别登革病毒会引发非中和性交叉反应抗体增加，引起抗体依赖感染增强作用（antibody-dependentenhancement,ADE)，这是引起重症登革热发病的一个重要机制，也是登革热疫苗研发的重要障碍之一传播媒介：白纹伊蚊、埃及伊蚊传染源：患者、隐性感染者、灵长类动物易感人群：人群普遍易感储存宿主：灵长类动物白纹伊蚊埃及伊蚊病毒血症期，具传染性发病前1天～发病第5天病毒在蚊体内大量增殖8~14天后即具传染性潜伏期：感染后1～14天通常5～9天开始发病健康人传播方式：人－蚊－人传播（人传人型）带毒蚊叮咬带毒蚊终生带毒叮咬健康人•登革热是世界上分布最广的虫媒病毒病，流行于全球热带及亚热带地区，尤其是在东南亚、太平洋岛屿和加勒比海等100多个国家和地区。•登革热在过去50年间发病率增加了30倍。•据WHO估计，全球约有25亿人口面临登革热感染风险，每年WHO各成员国报告的病例数高达320万人，已成为全球性的严重公共卫生问题和重大疾病负担全球登革热风险分布图高风险地区低风险地区非流行区全球登革热流行特点与50年前相比全球登革热病例数增加了30倍2012年登革热成为全球头号蚊媒病毒性疾病全球每年新发登革热病例5千万-1亿人，死亡约2万人全球一百多个国家或地区近半数人口生活在登革热流行区，其中75%在亚太，并不断扩大•输入性病例和本地感染病例：输入病例（importedcase）包括境外输入病例和境内输入病例两类。•境外输入病例指发病前14d内到过登革热流行的国家或地区的病例。•境内输入病例是指发病前14d内离开本县区（现住址）、到过本县区外的登革热流行地区的病例。•本地病例（indigenouscase）指发病前14d内未离开本县区（现住址）的登革热病例。•境外输入病例常年可传入我国各地，在华北以南、夏秋季伊蚊密度较高的季节，可导致本地感染病例发生和暴发流行。•我国存在输入性病例和本地感染病例两种流行形式，输入性病例常年存在,病例主要来源地为缅甸、老挝、菲律宾、泰国等东南亚国家和地区•我国自1978年广东省佛山市暴发登革热流行以来，广东、云南、海南、福建、广西、浙江等省份曾发生登革热暴发或流行。•1989年我国将登革热纳入乙类传染病疫情管理•2013年云南边境地区首次发生重症登革热暴发疫情，2014年广东省暴发大规模登革热疫情，报告病例4.5万余例，并出现较多重症病例，病死率为1.3/10000，广东省部分地区呈现地方性流行的趋势。•近年来，我国登革热疫情有从热带亚热带的东南沿海向温带北方内陆地区蔓延的趋势，2013年河南省、2017年山东省均发生本地病例流行。•在东南亚等常年有登革热流行的国家，登革热呈地方性流行，发病人群以儿童、青少年为主，老年人因已有多次感染，因此会对登革热有一定的抵抗力，发病人群中表现为男性多于女性。•但中国登革热在各年龄组均有发病，发病人群主要为20～50岁组，性别分布未见明显差异，病例职业以家务、商业及待业为主。我国登革热流行区分布特点90年代前：主要是海南、广东90年代后：主要是广东•云南：本地病例仍占主体，主要分布于边境地区的西双版纳州、德宏州，但缅甸和老挝输入病例比例逐年升高•福建：以输入性及输入引发本地感染病例为主•广西、浙江、香港、澳门、台湾流行高峰：8-11月（部分地区全年均有病例报道）登革热流行的影响因素人口结构变化趋势与城镇化•2008年全球城镇人口数首次超过农村•无规划的城镇化为蚊媒孳生提供良好环境（未达标房屋；水资源缺乏；固体垃圾；污水排放系统等）•高密度人口与蚊媒孳生地混杂分布（登革热由城市贫民窟或城乡结合部向农村传播）•居民的行为、储水习惯、快速人口流动物流运输与贸易往来•更有利于蚊媒扩散（白纹伊蚊通过废旧轮胎贸易等途径已从亚洲扩散至美洲、欧洲和非洲）•不同登革病毒型别间交叉感染机会增大（导致重症病例增加）登革热流行的影响因素气候变化：主要是温度和降雨量登革热流行的影响因素全球对登革热的重视程度下降2013年政府工作报告图解登革热可引起较大规模的流行如果未经适当的治疗，登革出血热的病死率可超过20%；经过积极的支持、对症治疗，病死率可低于1%。登革热可引起较大规模的流行，在登革热流行期，易感人群的罹患率可为40～50％，甚至高达80～90％。病原学和发病机制•登革病毒是登革热的病原体，根据抗原性不同分为4个血清型，每种血清型登革病毒均可引起登革热和重症登革热。•登革病毒属黄病毒科（Flavivirade）黄病毒属（Flavivirus），黄病毒属成员还包括寨卡病毒、乙型脑炎病毒等重要人类病原体。•登革病毒基因组为长约11kb的单股正链RNA，登革病毒为球形颗粒•登革病毒对热敏感。超声波、紫外线、0.05％甲醛溶液、乳酸、高锰酸钾、龙胆紫等均可灭活病毒。•病毒在pH7～9环境中最为稳定，在－70℃或冷冻干燥状态下可长期存活。•登革病毒经伊蚊叮咬侵入人体后，在单核-吞噬细胞系统增殖后进入血液循环，形成第一次病毒血症•然后再定位于网状内皮系统和淋巴组织中，在外周血单个核细胞、组织中的巨噬细胞和肝脏的Kupffer细胞内复制到一定程度，再次进入血液循环，引起第二次病毒血症。•登革病毒与机体产生的特异性抗体结合形成免疫复合物，激活补体系统和凝血系统，导致血管通透性增加，血管扩张、充血，血浆蛋白及血液有形成分外渗，引起血液浓缩、出血和休克等病理生理改变。•最近研究表明，登革病毒感染引起的细胞免疫作用及其产生的各种细胞因子介导免疫反应，影响病程进展及疾病的转归。•同时病毒可抑制骨髓中白细胞和血小板生成，导致白细胞及血小板减少。•出血机制可能是血小板减少及其功能障碍、凝血因子消耗•由于缺乏理想的动物模型，重症登革热发病机制至今尚未完全阐明。•所有4种血清型登革病毒均能引起重症登革热。•登革病毒二次感染所致的ADE、细胞因子风暴、病毒毒力变异等宿主因素与病毒因素在重症登革热发病机制中发挥重要作用•重症登革热的病理生理改变主要是血管通透性增加和血浆外渗，并无明显的毛细血管内皮细胞损伤。•血浆外渗是重症登革热的主要临床表现•休克是由血浆外渗导致血容量减少的低血容量性休克病毒病毒血症单核巨噬细胞第二次病毒血症抗原抗体复合物激活补体潜伏期、产生抗体淋巴结肿大骨髓抑制血管通透性↑皮疹、出血炎性物质骨、关节痛发热等毒血症状发病机制临床表现潜伏期：一般1-14天，大多5-9天登革热是一种全身性疾病，临床表现复杂多样。典型的登革热病程分为3期，即发热期、极期和恢复期。根据病情严重程度，登革热分为普通登革热和重症登革热两种临床类型。多数患者表现为普通登革热，可仅有发热期和恢复期，仅少数患者发展为重症登革热。•1.发热期：患者通常急性起病，首发症状为骤起高热，可伴畏寒，24h内体温可达40℃。可出现全身性的淋巴结肿大、肝肿大。•除发热外，患者还可出现头痛、眼眶痛及全身肌肉、骨骼和关节疼痛，乏力，恶心、呕吐以及纳差，腹痛、腹泻等胃肠道症状。发热期一般持续3～7d。•头痛、眼眶痛及全身肌肉、骨骼和关节疼痛，程度重，又叫断骨热（breakbonefever)•于病程第3～6天在颜面、四肢出现充血性皮疹或点状出血疹，典型皮疹为四肢的针尖样出血点，或融合成片的红斑疹，其中可见有散在小片的正常皮肤，如红色海洋中的岛屿，简称“皮岛”。•可出现不同程度的出血现象，如皮下或黏膜出血、注射部位淤点淤斑、牙龈出血、鼻衄及束臂试验阳性等。•极期：极期通常出现在病程的第3～8天。•此时期，部分患者可因毛细血管通透性增加导致明显的血浆渗漏，可出现腹部剧痛、持续呕吐、球结膜水肿、四肢渗漏征、胸腔积液和腹水等，症状严重者可引起休克。•随着休克加重和持续，发生代谢性酸中毒、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血等•少数患者没有明显的血浆渗漏表现，但仍可出现严重出血（如皮下血肿、消化道出血、阴道出血、颅内出血、咯血、肉眼血尿等)•严重者可出现胸闷、心悸、心律失常、端坐呼吸，气促、呼吸困难，嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐、昏迷、行为异常、颈强直、腰痛、少尿或无尿、深度黄疸等严重脏器损害的表现。•重症登革热患者死亡通常发生于极期开始后24～48h。•恢复期：极期后的2～3d，患者病情好转，胃肠道症状减轻，白细胞及血小板计数回升，进入恢复期。•部分患者可见针尖样出血点，可有皮肤瘙痒。•重症登革热的高危人群•（1）老人、婴幼儿和孕妇；•（2）伴有糖尿病、高血压、冠心病、消化性溃疡、哮喘、慢性肾病及慢性肝病等基础疾病者；•（3）伴有免疫缺陷病者。•早期识别重症病例的预警指征•重症病例的预警指征包括：•（1）退热后病情恶化或持续高热1周不退；•（2）严重腹部疼痛；（3）持续呕吐；（4）胸闷、心悸；•（5）昏睡或烦躁不安；（6）明显出血倾向（黏膜出血或皮肤淤斑等）；（7）少尿；•（8）发病早期血小板快速下降；（9）血清白蛋白降低；•（10）HCT升高；（11）心律失常；•（12）胸腔积液、腹水或胆囊壁增厚等。实验室诊断•血常规：白细胞和血小板计数减少，血小板计数下降幅度与病情严重程度成正比。HCT升高提示血液浓缩[28]。•血生化检查：半数以上患者出现丙氨酸氨基转氨酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）轻度到中度升高，且AST的升幅较ALT明显。•部分患者B型利钠肽（BNP）、心肌酶谱、肌钙蛋白、血肌酐升高等。•病原学及血清学检测：应在病程早期进行登革病毒核酸或NS1抗原、或IgM/IgG抗体检测，有条件可进行病毒分型和病毒分离•疑似病例或临床诊断病例，发病1~5d内血液中检测出登革病毒核酸及NS1抗原，或分离出登革病毒，或恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增长或转阳者可诊断为确诊病例（AⅠ）临床样品检测方法检测所需时间病毒及其