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药品国际注册基础ByRichard1目录2ICH国际协调会美国FDA欧盟EU日本PMDAICH–TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)–人用药品技术要求国际协调会，1990年–官方发起机构：FDA、EC、PMDA–行业发起机构：EFPIA\JPMA\PhRMA–常任监管成员：TheHealthCanada\Swissmedic–监管成员：巴西ANVISA韩国MFDS\中国CFDA\新加坡HAS\中国台北TFDA–常任观察员:IFPMA\WHO3ICH–立法或行政权力机构–印度中央药品标准控制机构CDSCO–古巴国家药品和医疗器械控制中心CECMED–墨西哥联邦卫生风险保护局COFEPRIS–南非药品控制委员会MCC–哈萨克斯坦国家中心NationalCenter–俄罗斯联邦卫生监督局Roszdravnadzor–澳大利亚治疗用产品管理局TGA4ICH•ICH协调统一过程•Step1（专家工作组）建立共识•Step2形成ICH官方共识和可采纳的指南草案•Step3官方磋商和讨论•Step4采纳ICH统一指南•Step5实施5ICH•ICH四部分指南6质量研究技术指南安全性研究技术指南有效性研究技术指南综合指南ICH•ICH质量研究技术指南（Q1-Q12）–Q1稳定性研究–Q2分析方法验证–Q3杂质研究（API、制剂、残留溶剂、元素）–Q4药典协调统一–Q5生物技术产品质量研究–Q6质量标准的制定–Q7原料药GMP–Q8药品开发7ICH•ICH质量研究技术指南（Q1-Q12）–Q9质量风险管理–Q10药品质量体系–Q11原料药开发和生产–Q12产品生命周期管理（上市后CMC变更）8ICH•ICH安全性研究技术指南(S1-S11)–S1致癌性研究–S2基因毒性研究–S3毒代动力学和药代动力学研究–S4毒性试验–S5生殖毒性–S6生物技术产品–S7药理学研究–S8免疫毒性研究9ICH•ICH安全性研究技术指南(S1-S11)–S9抗癌药品的非临床评价–S10光安全性评价–S11非临床安全性试验10ICH•ICH有效性研究技术指南(E1-E18，NOE13）–E1长期用药的临床安全性–E2药物警戒–E3临床研究报告–E4剂量效应研究–E5种族因素–E6药物临床试验管理规范GCP–E7老年人群中的临床试验11ICH•ICH有效性研究技术指南(E1-E18，NOE13）–E8临床试验的一般考虑–E9临床试验的统计原则–E10临床试验中对照组的选择–E11儿科人群的临床试验–E12不同治疗学领域的临床评估（高血压）–E14QT的临床评价–……–E18基因取样12ICH•综合类指南（M1-M10）–M1医学术语–M2电子化标准–M3非临床安全性研究–M4通用技术文件–……–M7基因毒性杂质–M8电子化通用技术文件–M9基于生物药剂学分类系统的生物豁免(16年形成概念性文件，计划2019年可以Step4采纳阶段）–M10生物分析方法验证13ICH14模块1：非CTD部分，区域行政信息模块2质量综述部分模块3质量部分模块4非临床研究报告模块5临床研究报告申请人信息、专利、年度研发报告、说明书、有关会议资料等美国FDA•美国FDA药品管理历史美国FDA•美国FDA药品药品管理历史–1984.9.24，药品价格竞争和专利期补偿法案•删除了仿制药为证明安全有效的临床和非临床研究•创立了新药的专利期延长和非专利独占期的框架–不超过5年的专利延长•首次提出ANDA仿制药申请批准过程•明确了专利到期前药品试验（Bolar条款）和仿制药独占期条款–用于研究和按联邦法律要求提交信息不视为侵权–首家仿制药独占期180天16美国FDA17•美国FDA药品注册申请类型FDA药品申请类型INDA申请研究用新药申请NDA申请新药申请ANDA申请仿制药申请BLA申请生物药申请OTC申请处方药转OTC申请美国FDA•美国FDA药品注册申请途径505(j)505(b)(2)505(b)(1)NDA申请“文献”NDA申请ANDA申请美国FDA•美国FDA药品注册申请途径–505(b)(1)----NDA•申请人须提交完整的安全性和有效性研究报告•申请人未进行某些研究，而具有这些研究的参考权–505(b)(2)----”文献”NDA•须提交完整的安全性和有效性研究报告，但•申请人未进行某项或某些研究，且未从进行过相应研究的人员那里获得这些信息的参考权•基于文献或FDA对于已批准药品安全性和有效性的发现19美国FDA•美国FDA药品注册申请途径–505(b)(2)•改剂型、改规格、改给药途径、改复方、改盐、改酯、螯合物、络合物、异构体、新复方、新适应症、•前药、已有药品的活性代谢物、自然界或重组得到的活性成分、OTC转换•生物不等效药品（至少药学等效）：控释产品–505(j)•ANDA----简略新药申请（仿制药申请）20美国FDA•美国FDA药品审评–加速审评（Expedited）•治疗或预防严重或威胁生命适应症的药品，且在安全性或有效性方面有重要改善–标准审评（Standard）•标准审评：非加速审评的都被列为标准审评21美国FDA22FDA之加速审评项目项目Programs快速通道FastTrack突破性疗法BreakthroughTherapy加速批准AcceleratedApproval优先审评PriorityReview认定标准1.治疗严重疾病且临床或非临床数据可证明其能够满足未满足的医疗需求；或者2.已经被认定是符合要求的抗感染药品治疗严重疾病且初步临床数据显示，相对于现有疗法，其能显著改善临床终点治疗严重疾病且与现有疗法相比有明显优势，且在替代终点证明有效1.治疗严重疾病且可明显提高安全性或有效性；或者2.建议修改说明书的儿科有效性补充申请；或者3.已经被认定是符合要求的抗感染药品；或者4.获得优先审评卷的产品或申请FDA回复时限60天receiptofrequestwithIND\NDA\BLA60天未明确60天美国FDA•美国FDA之IND申请类型和申请用途23医生个人IND申请紧急使用IND申请治疗性IND申请商业化研究（非商业化）美国FDA•美国FDA之IND申请信息须包含–动物药理学和毒理学研究（安全性需求）•保证在人体测试中的安全性–生产信息•成分、生产商、稳定性、控制措施等•保证能生产和供应一致性批次的药品–临床方案和研究者信息24美国FDA•美国FDA之NDA申请（10类+4类）–1新分子实体（NME）–2新活性成分（新盐、新非共价衍生物、新酯）–3新剂型(Newdosageform)–4新组合物(Newcombination)–5新配方或新厂商(Newformulationornewmanufacturer)–6新适应症（不再使用，被9和10替代）–7没用被批准而已经上市销售的药品–8OTC药品转换申请(RxtoOTC)25美国FDA•美国FDA之NDA申请–9新适应症（批准后不打算上市销售）Newindication,drugnottobemarketedundertype9NDAafterapproval–10新适应症（批准后将上市销售）Newindication，drugtobemarketedundertype10NDAafterapproval–Type1/4–Type2/3–Type2/4–Type4/426美国FDA•NDA申请重点包含的信息和数据–化学，生产和控制（CMC）–样品，方法验证，包装和说明书–非临床药理毒理–人体药代和生物利用度–安全更新报告（一般NDA提交后120天提交）27美国FDA•NDA申请包含的信息和数据–统计信息–表格化的病例报告–专利信息–专利证书–其他信息•IND的动物研究数据和人体临床试验数据是NDA的一部分28美国FDA•美国FDA之ANDA申请（仿制药申请）–简略NDA之所以“简略”•一般不要求临床前动物研究和人体临床试验–ANDA需要证明与原研药品生物等效29美国FDA•美国FDA之ANDA申请批准条件–ANDA被批准必须满足：•安全、有效•治疗学等效•完整的说明书•符合cGMP要求30美国FDA治疗学等效美国FDA•ANDA申请须提交的专利证明（PatentCertification）–Para.1专利证明：被仿厂家的专利信息未提交给FDA–Para.2专利证明：专利已经过期–Para.3专利证明：专利将要过期–Para.4专利证明：原专利无效，仿制药申请者生产、使用、销售该药品不存在侵权行为•如果专利权人在收到专利不侵权通知45天内，提交侵权诉讼，那么，FDA至少在30个月内不会给予专利挑战者的仿制药批准•首仿药具有180天的市场独占权32美国FDA•美国药品保护–新化合物(NCE）独占保护：5年•若挑战专利，可到保护期第4年时申请•是某些505(b)(2)申请和ANDA申请最早的申请时间点–罕见病药物：7年（1983年OrphanDrugAct）•每年用药患者＜20万人，或者•每年用药患者≥20万人，但可证明研发费用未来不能预期收回–其他独占：3年•新盐、新酯、新剂型、新给药途径、新适应症、新规格、新给药方案–儿科用药：在专利到期后可延长6个月（1997年FDAMAorModernizationAct）美国FDA•美国FDA之原料药提交–两种提交方式•整合于模块2质量总体概述部分的2.3.S和模块3质量部分的3.2.S•以II类DMF形式提交–不分公开部分和保密部分–审评需与相关药品制剂申请关联–不发证书欧盟EU•欧盟（EU:EuropeanUnion）–28个成员国•欧盟委员会（EC:EuropeanCommission）–是欧盟的执行机构，决定欧盟政治和战略方向–负责药品的批准•药品及健康产品质量欧洲理事会（EDQM）–隶属于欧洲理事会（CouncilofEuropean：人权、民主与法规）–负责建立药品标准并确保药品的生产等符合这些标准（欧洲药典、提供参考物质、COS检查）35欧盟EU•欧洲经济区（EEA:EuropeanEconomicArea）–28个欧盟成员国–冰岛、挪威、列支敦士登•EMA（EuropeanMedicinesAgency）–1995年成立，负责欧洲经济区31个国家的药品技术评估、监管和安全性监测36欧盟EU冰岛列支敦士登欧盟及欧洲经济区：EU中的其他两个地中海岛国：马耳他（40多万人）；塞浦路斯（80多万人）瑞士欧盟EU•EMA的药品注册申请程序38前提：还未在任何一个成员国上市前提:已经在欧盟某（些）成员国上市欧盟EU•EMA药品注册申请之欧盟批准（集中程序）39欧盟EU•EMA药品注册申请之欧盟批准（集中程序）–可以通过CP程序申请的药品–现在，绝大部分创新药都通过CP程序申请，以便在整个欧洲经济区都可以上市销售40包含新活性成分的其他药品具有明显治疗作用的科技创新产品儿科药品欧盟EU分权程序（DCP）和互认程序（MRP）EU药品注册申请之国家批准欧盟EU欧盟药品保护期数据保护8年市场保护8+2+1年罕见病10+2年(符合儿科)儿科用药8+2年欧盟EU•欧盟原料药申报43三种途径CEP/COS程序ASMF(EDMF)程序包含于制剂申请中CEP/COS:CertificateofSuitabilitytothemonographsofEuropeanPharmacopeia欧洲药典适用性证书ASMF:ActiveSubstanceMasterFile活性物质主文件欧盟EU•欧盟原料药申报–CEP/COS程序•必须是收录于欧洲药典的活性物质•提交至EDQM的原料药认证部门CertificationofSubstancesDivision(DCEP)•每5年延期一次•2017年1月开始，所有CEP提交资料都须电子提交至CESP平台（CommonEuropeanSubmissionPlatform）•