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第六章肿瘤（tumor,neoplasm)•肿瘤是一种常见病和多发病，其中恶性肿瘤目前严重危害着人类的健康和生命。•肿瘤发病率在全世界范围内有增加趋势。•中国常见的恶性肿瘤为：胃、肝、肺、食管和大肠癌，白血病，淋巴瘤，子宫颈、鼻烟和乳腺癌共十大肿瘤。讲授内容和重、难点肿瘤的概念和一般形态肿瘤的异型性（atypia)肿瘤的生长和扩散（难点为机制）肿瘤对机体的影响肿瘤的命名和分类常见肿瘤举例（上皮性肿瘤）肿瘤的病因学和发病机制（难点）第一节肿瘤的概念和一般形态一、概念1.在致瘤因子的作用下，局部组织某一个细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致其克隆性增生而形成的新生物（neoplasm）。–这种新生物形成的过程称为肿瘤形成（neoplasia）。–这种新生物常表现为局部肿块，故名肿瘤（tumor）。–所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。2.瘤性增生与反应性增生（炎性、再生性和修复性增生）有本质性不同。单克隆性增生：不成熟性：表现出代谢、功能和结构的幼稚性。遗传性：能将增生的特点传给子代细胞，病因消除后仍继续生长。与机体不协调性：持续性生长，破坏正常组织。瘤性增生又称异常增生，具有以下特点：肿瘤性增生非肿瘤性增生增生单克隆性多克隆性分化程度失去分化成熟能力分化成熟与机体协调性相对自主性具有自限性病因去除持续生长停止生长形态结构、功能异常正常对机体影响有害有利肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别：二、肿瘤的一般形态1.肉眼形态：•数目和大小：一般一个，大小悬殊。影响因素：性质、生长速度与时间、部位•外形：多种多样影响因素：部位、组织来源、性质、生长方式•颜色：一般灰白，也可呈其它颜色影响因素：组织来源、含血量、继发改变•硬度：悬殊较大影响因素:来源、实质与间质的比例等•肿瘤的包膜：良性：大多数有完整包膜恶性：一般无包膜乳头状囊状多房性囊状结节状乳头状分叶状胆管细胞癌巨块状肝细胞癌溃疡型直肠癌肥厚浸润型膀胱癌息肉型胃癌2.组织结构实质（parenchyma）：即肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，其分化程度和异型性大小可确定肿瘤的良、恶性及恶性程度。间质（mesenchyma,stroma）：基本成分是结缔组织和血管，可有淋巴管。其内浸润的免疫细胞是机体对肿瘤组织发生的免疫反应。第二节肿瘤的异型性分化（differentiation）：肿瘤的分化：1.概念•异型性（atypia):是指肿瘤组织在瘤细胞形态和瘤组织结构方面都与其发源的正常组织有不同程度的差异。•异型性可反映肿瘤组织的成熟程度（分化程度）。良性肿瘤异型性小，恶性肿瘤异型性大。•异型性是诊断肿瘤、区别良、恶性肿瘤的主要组织学依据。•间变(anaplasia)：指恶性肿瘤细胞处于不分化的原始幼稚状态（又称去分化状态）•间变性肿瘤：具有明显的多形性、异型性大，甚至不能确定其组织来源。几乎都是高度恶性肿瘤。2.肿瘤细胞的异型性•良性肿瘤细胞与其起源的细胞形态十分相似，异型性小。恶性肿瘤瘤细胞异型性显著，有以下特点：(1)瘤细胞的多形性：大小形态不一，一般较大，可出现瘤巨细胞。(2)瘤细胞核的多形性：对诊断恶性肿瘤至关重要,要观察以下内容：核大小形态不一，一般较大；形状不一，出现巨核、多核和畸异核；核膜厚，染色质分布不均；核仁大、多；核分裂像多、出现病理性核分裂像（对恶性肿瘤有诊断意义）。（3）瘤细胞浆的改变：核蛋白体增多胞浆嗜碱（稍蓝染）；可出现分泌物或代谢物的储留（有助判断肿瘤来源）。3.肿瘤组织结构异型性•指瘤组织在空间排列方式（极向、器官样结构及与间质的关系）上与其来源的正常组织之间的差异。•良性肿瘤：有一定的组织结构异型性，是良性肿瘤的重要诊断依据。•恶性肿瘤：组织结构异型性更明星，瘤细胞排列更紊乱、无正常的层次、层序和极向。4.肿瘤细胞超微结构的改变•胞质内可观察到各种提示肿瘤来源或分化方向的细胞器。如：神经内分泌肿瘤—神经内分泌颗粒鳞癌—张力原纤维和桥粒第三节肿瘤的生长和扩散一、肿瘤生长的生物学肿瘤遗传学研究证实肿瘤是由一个细胞不断增生繁衍形成的。即肿瘤性增生是一种单克隆性增生，而非多克隆性增生。•恶性肿瘤的自然史：四个阶段1.特定靶细胞的转化2.转化细胞的生长3.局部浸润4.远处转移单个肿瘤细胞30次复制临床上能检出的最小肿瘤（数mm大小）患者能负荷的最大肿瘤1kg重10次复制•恶性肿瘤的自然史：四个阶段1.特定靶细胞的转化2.转化细胞的生长3.局部浸润4.远处转移单个肿瘤细胞30次复制临床上能检出的最小肿瘤（数mm大小）患者能负荷的最大肿瘤1kg重10次复制（一）肿瘤生长的动力学与肿瘤生长有关的因素1.肿瘤细胞倍增的时间2.生长分数=复制阶段的肿瘤细胞肿瘤细胞群体总数3.瘤细胞的生成与丢失无增殖力细胞休眠细胞G0死亡细胞种类周期（小时）细胞种类周期（小时）食道上皮144食道癌250.8胃上皮66胃癌80.8结肠上皮24-48结肠癌22-125骨髓细胞24-40急性白血病48-96人正常细胞与肿瘤细胞增殖周期的比较（二）肿瘤血管形成•肿瘤刺激宿主血管持续生长，为其供应营养的过程，称之。•肿瘤血管形成对肿瘤生长具有双重意义：提供营养和分泌多肽生长因子以刺激瘤细胞生长。•是肿瘤继续生长、浸润和转移的前提，由血管生成因子（VEGF、b-FGF)和抗血管生成因子(野生型p53诱导的血小板反应蛋白1、血管静止素、肿瘤静止素和内皮静止素）共同调控。•肿瘤的演进(progression)：指恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性潜能的现象。•肿瘤的异质化(heterogeneity)：指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中，形成在侵袭能力、生长速度、对激素反应和抗癌药物的敏感性、抗原表达以及转移潜能等方面有所不同的亚克隆的过程。（三）肿瘤的演进和异质化二、肿瘤的生长和扩散（一）肿瘤的生长1.生长速度：慢（良性）、快（恶性）、由慢变快（良性恶性变）2.生长方式：（1）膨胀性生长（expansivegrowth):多为发生在深部组织良性肿瘤的生长方式，形成的肿瘤一般有完整包膜、界清、活动、易摘除。（2）外生性生长（exophyticgrowth)：生长在体表、体腔或管道器官表面的肿瘤，常向表面生长形成不同肉眼形态的肿物。良性肿瘤----仅向表面生长恶性肿瘤----表面生长同时兼有向深部组织浸润生长（3）浸润性生长(infiltratinggrowth)：大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞侵入周围组织间隙、血管或神经束衣，浸润并破坏周围组织。瘤性肿块无包膜、界不清、固定、难于切净，因而手术后容易复发。（二）肿瘤的扩散（spreadoftumor)•是恶性肿瘤特有的生物学行为，具有直接蔓延和转移两种方式，其中转移又经过淋巴道、血道和种植三种途径。1.直接蔓延：指瘤细胞连续不断地沿着组织间隙、血管、淋巴管或神经束衣浸润，破坏邻近的正常组织或器官并继续生长，使肿瘤范围扩大。2.转移（metastasis)概念：转移是指恶性瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,迁徙到远隔部位并继续生长,形成与原发瘤同类型肿瘤的过程。常见的转移途径有:(1)淋巴道转移:是癌最常见的转移方式转移过程:局部Ln远隔Ln胸导管血流。转移瘤的特点:Ln肿大、灰白、质硬，晚期融合(2)血道转移:是肉瘤最常见的转移途径•转移过程:从细静脉或毛细血管或胸导管入血，顺血流运行，并穿过血管壁在其它部位继续生长形成转移瘤。•常见的转移部位:肺(最常见)、肝、骨。也可转移到脑（可伴肺转移或不伴肺转移）和脊髓、甚至全身各部位。•血道转移瘤的特点:多个、界清、散在的瘤结节。一般位于近包膜处,靠近器官表面时可形成“癌脐”。体腔内肿瘤蔓延至器官表面时,瘤细胞脱落种植在同一体腔其它器官的表面,继续生长形成多数转移瘤。此种转移相应的浆膜腔常有血性积液。腹腔内器官的癌肿（如胃癌）常发生广泛的种植性转移,在女性患者可形成Krukenberg瘤（卵巢的种植性转移性粘液腺癌）。(3)种植性转移:（三）恶性肿瘤浸润和转移的机制•与肿瘤自身的生物学特点和转移部位的微环境有关，是一个复杂的过程。•局部浸润机制：包括瘤C彼此之间粘附力降低、瘤C与基底膜紧密附着、细胞外基质的降解和瘤C的移出4步。1.癌C表面粘附分子减少2.癌C与基底膜粘着3.ECM降解4.癌C迁移形成转移灶的机率1‰形成转移的条件：癌栓形成+浸润机制肿瘤异质化+高侵袭力亚克隆转移部位的倾向性：对器官的特殊亲和力对器官的排斥性肿瘤的血行播散肿瘤转移的器官选择性肿瘤细胞的血行转移或淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，既使通过渗透进入人体腔的肿瘤细胞也不循自然沉淀规律继发生长。原发肿瘤常见的继发转移器官乳腺癌骨、脑、肾上腺前列腺癌骨肺小细胞癌骨、脑、肝皮肤黑色素瘤肺（95%）、脑眼脉络膜黑色素瘤肝（100%）甲状腺癌骨肾透明细胞癌骨、肝、甲状腺睾丸癌肝膀胱癌脑神经母细胞瘤肝、肾上腺形成转移灶的机率1‰形成转移的条件：癌栓形成+浸润机制肿瘤异质化+高侵袭力亚克隆转移部位的倾向性：对器官的特殊亲和力对器官的排斥性肿瘤的血行播散（1）器官内血管内皮细胞上的配体能与进入血循环的瘤细胞表面黏附分子特异性结合（2）靶器官能释放某些吸引瘤细胞的化学趋化物质肿瘤转移的分子遗传学：转移抑制基因：上皮钙粘素基因(E-cadherin)；组织金属蛋白酶抑制物基因；nm23(non-metastasis)基因转移基因：ezrin基因（横纹肌肉瘤和骨肉瘤）间质微环境和肿瘤发生：ECM降解——血管形成和肿瘤生长致癌信号的产生：“肿瘤相关成纤维细胞”可促使人前列腺上皮细胞株为低分化前列腺癌。三、肿瘤的分级与分期用于恶性肿瘤，对确定恶性肿瘤的治疗方案和判断预后极为重要。1.分级(grading)：根据恶性肿瘤的分化程度（或异型性大小）来确定其恶性程度的级别。Ⅰ级:高分化Ⅱ级:中分化Ⅲ级:低分化高分化肠腺癌中分化肠腺癌低分化肠腺癌2.分期(staging)：指肿瘤发展的阶段或早晚，主要根据肿瘤浸润和转移的范围。国际通用TNM分期T：指原发灶（1-4）N：指淋巴结转移（0-3）M：指血行转移（0-2）第四节肿瘤对机体的影响一、良性肿瘤（benigntumor,BT)1.局部影响：•压迫、阻塞•出血感染少见2.全身影响：主要指发生在内分泌腺的良性肿瘤，通过瘤细胞产生过多的内分泌激素作用于更广泛的部位引起全身影响。举例：垂体腺瘤、胰岛细胞瘤等。二、恶性肿瘤(malignanttumor,MT)1.局部影响：•压迫、阻塞；破坏组织结构、造成溃疡和穿孔等病变；出血和感染常见；疼痛。2.全身影响：•发热、体重下降、贫血、夜汗、恶病质、副肿瘤综合征、异位内分泌综合征。恶病质（cachexia)：指严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态。机制：出血、感染、发热、中毒、消耗、进食减少、睡眠差、代谢紊乱；TNF的作用。1异位内分泌综合征概念：指非内分泌腺肿瘤产生和分泌的激素类物质所引起的内分泌紊乱综合征。常见肿瘤：以癌多见，例如肺、胃、肝、胰腺和结肠癌；也可见纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等。副肿瘤综合征（paraneoplasticsyndrome)概念：由肿瘤产物、异常免疫反应或不明原因引起的非原发瘤和继发瘤所在部位的病变和相应临床表现。意义：发现早期肿瘤；避免误诊为转移而放弃治疗。第五节良性肿瘤与恶性肿瘤的区别良性肿瘤恶性肿瘤组织分化程度核分裂生长速度继发改变分化好，异型性小，与原有组织的形态相似分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大。无或稀少，不见病理性核分裂多见，可见病理性分裂像缓慢较快很少发生坏死、出血常发生出血坏死，溃疡形成良性肿瘤恶性肿瘤生长方式转移复发对机体影响注意：相对性、交界性肿瘤的概念、瘤样病变、恶变、不同程度的恶性肿瘤膨胀性或外生性，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动。浸润性或外生性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清，不能推动。后者常伴有浸润不转移