体外诊断试剂注册临床试验的实施与操作

©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.1体外诊断试剂临床试验的实施与操作KathyXuSr.ClinicalAffairsManagerChinaBeckmanCoulter2016.6.14©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.2主要内容•体外诊断试剂注册临床试验的要求•临床试验的设计和实施•临床试验的质量管理•体外诊断分析仪的临床试验初步探讨•关于《体外诊断试剂临床试验的现场检查要点》的思考©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.3临床试验的要求-法规体系技术要求•体外诊断试剂临床试验技术指导原则•医疗器械注册管理办法•医疗器械临床评价技术指导原则质量管理•医疗器械临床试验质量管理规范©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.4体外诊断试剂临床试验的法规体系医疗器械注册管理办法体外诊断试剂临床试验技术指导原则医疗器械临床评价技术指导原则试剂实验室检测仪器免临床目录产品非免临床目录产品申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表临床试验或与同品种比对MDGCP其他已发布的IVD指导原则：肿瘤标志物定量检测试剂流感病毒核酸、抗原检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂HIV临床研究HBV核酸检测试剂病毒特异性IgM抗体检测Torch类抗体检测试剂药物滥用检测试剂恶性肿瘤突变基因检测试剂HBV基因分型检测试剂HCV核酸检测试剂………….©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.5新旧法规对比内容原法规要求新法规要求时间顺序注册检测与临床试验无顺序要求注册检验合格的方可进行临床试验机构要求省级医疗卫生单位取得资质的临床试验机构临床协议需要提交不需提交签章要求临床试验主管部门临床试验机构伦理要求可免伦理，出具声明必须经伦理委员会同意，可经同意后免于知情同意临床备案无需需备案©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.6体外诊断试剂临床试验的一般要求伦理要求：•伦理审核•受试者权益和保密原则•经伦理审查和批准的免知情临床试验机构：•三类不少于3家，二类不少于2家•体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可（现场核查要点：对于特殊使用目的的体外诊断试剂，可在市级以上疾病预防控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展）•临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备临床试验合同©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.7临床试验设计：等效性研究（比对试验）试剂类型比对方法定义和解释方案设计要点新研制产品与“金标准”进行盲法同步比较“金标准”是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法病例组和对照组，盲法已有同品种批准上市产品采用已上市产品*作为对比试剂证明两者等效方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间相同或相近变更产品与变更前产品或已上市同类产品比对证明两者等效进口注册产品针对目标人群种属和地域的临床试验与“已有同品种上市产品”相同体外诊断试剂临床试验的一般要求©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.8临床试验最低样本量：需符合统计学要求试剂类别样本量的最低要求定义和解释三类及新研制产品1000新研制产品的临床试验样本等同于第三类产品二类200NA核酸扩增法病原体诊断500NA与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂500NA流式细胞仪配套试剂500NA免疫组化抗体试剂1000与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物免疫组化抗体试剂500临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、病情监测、预后相关血型检测相关试剂3000正向定型：用已知抗体的标准血清检查红细胞上未知的抗原。按照药品规定做注册和临床变更相关1III类：200II类：100涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项变更相关2III类：200+II类：100+变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项体外诊断试剂临床试验的一般要求©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.9体外诊断试剂临床试验的文件要求（1）•伦理批件•临床试验合同•省局备案文件•临床试验方案–版本的要求：最新版、统一版本•病例报告表–版本要求：最新版、统一版本•临床试验总结报告及各分中心小结©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.10临床试验递交材料DocumentforCFDAsubmission•包括产品说明书、主要研究者简历等•给出结论：注册新产品（试剂或仪器）的有效性与安全性•临床试验机构（医院）对提交资料进行审核后批准执行试验•用于指导临床试验，使临床试验及操作符合法规要求1Protocol方案2ECApproval临床批件3ReportAttachment报告附件4ClinicalTrialReport试验报告©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.11体外诊断试剂临床试验的文件要求-SOP•临床试验标准操作流程（SOP）–伦理委员会文件递交流程–临床试验方案审批流程–临床试验基地筛选流程（临床试验机构资质审核）–临床中心培训记录（启动会）–职责分工授权表（启动会）–样本分装及储存–样本检测信息表（样本检测）–样本检测原始记录（样本检测）–临床试验物资运送及交接记录表（冷链）–试剂储存温度记录–样本检测操作流程（实验室规范）–数据收集和数据管理–临床试验总结报告撰写和审批–临床研究合同组织的管理流程©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.12体外诊断试剂临床试验的文件要求-方案临床试验方案模板：1.一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）2.临床试验的背景资料；3.试验目的；4.试验设计；5.评价方法；6.统计方法；7.对临床试验方案修正的规定；8.临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本（如有）；9.数据处理与记录保存;10.其他需要说明的内容©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.13临床试验方案的设计关注点（1）金标准的选择试验设计中应尽量包括对照试剂的选择依据预试验的相关情况血清血浆比对，干扰样本的入选等设计思路预先设定总误差，确定样本量和统计分析方法复测的标准和第三方验证试剂的使用标准“生物变异数据”和“医学决定水平”每种样本类型均需至少满足最少样本量要求罕见病可酌减样本量，需要证明文件或充分的理由第三方验证的确立原则方案的修改当说明书中有多个参考指标时，则每个参数都需要验证，并需至少30%的异常样本。©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.14-对照试剂的选择是否在国内上市、方法学、预期用途、主要性能指标、线形范围、参考值范围等选择原则：国内上市其他厂家同类产品/国内上市本家产品/国外上市其他厂家产品/国外上市本家产品相同的单位预试验仪器平台应为已批准的IFU中的适用机型不能选择多个试剂作为对照试剂，有特殊情况时，需要声明是第三方试剂信息尽量详细对照试剂应该用在说明书中指出的适用机型上；对照试剂/仪器应首选国内有证的产品，若没有或不符合则选择国外上市的产品尽量不使用本公司的老产品进行对照临床试验方案的设计关注点（2）©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.15体外诊断试剂临床试验的操作关注点病例选择检测值覆盖线性范围高值或低值样本的纳入至少30%阳性病例样本时间和时限要求（检测时间和冷冻样本的贮存时间）疾病来源与预期用途相同，诊断明确病情、性别、年龄因素和分层分组的数量干扰样本血清血浆样本的同源比对新鲜样本的纳入讨论分析部分的深入满足不同的统计分析要求：定性分析、定量分析©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.16体外诊断试剂临床试验的文件要求-总结报告•临床试验报告模板：（一）首篇1．封面标题2．目录3．研究摘要4．试验研究人员5．缩略语（二）正文内容1．基本内容1.1引言1.2研究目的1.3试验管理1.4试验设计1.4.1试验总体设计及方案的描述1.4.2试验设计及试验方法选择1.5临床试验结果及分析1.6讨论和结论2．有关临床试验中特别情况的说明3．附件©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.17试验数据的统计分析1.描述性分析：–研究样本入选情况描述–脱落或剔除病理情况–样本浓度分布（数据的范围）–均值、中位数、最小值和最大值2.一致性评价：–绝对偏倚和相对偏倚–相关分析、相关系数–回归分析、回归系数–在规定的医学决定水平上的偏倚和可信区间©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.18一致性评价的统计分析图0204060801009080706050403020100AUDxC020406080100120140151050-5-10AVERAGEofBECHMANandCONTROLBECHMAN-CONTROLMean1.0-1.96SD-4.9+1.96SD6.9©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.19可接受的数据统计结果•日本药事法：方法比较时一致率达90%以上（定性），定量r0.9，且斜率在0.9-1.1之间。•美国EP要求：方法比较r2≥0.95，需要做各医学决定水平偏倚及离群点分析，最多删除2.5%的数据。如果偏倚或偏差（95%置信区间）超出医学决定水平允许偏差范围，则不能判定，需扩大样本量重新试验。或重新设计产品。©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.20流式试剂临床试验•基本要求：最低500例，三个中心，定性或定量的等效性分析•特殊要求：–新鲜样本，要求在采血后24hr之内进行检测–在健康人群中（不超过120例）验证试剂的正常参考值范围–说明书中多个指标参数的验证和分组统计–同型比对单核细胞数量均值(%)SDCV(%)CD33+1091.714.925.4粒细胞数量均值(%)SDCV(%)CD33+1099.520.470.5©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.21关于体外诊断试剂临床试验的现场核查要点的思考•预试验的时间和结果•冷冻剩余样本的收集是否涉及伦理问题•仪器平台的选择和投放•样本溯源性–样本的原始编码–试验原始记录及签字–仪器记录？•试验用试剂的管理–贴标–运送、接收、储存、使用、回收、销毁记录•样本的管理–样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁的各环节是否有原始记录（IVD临床样本是和检验科其它正常检测后样本一起收集销毁，常规的科室操作程序中无此记录）©2015BeckmanCoulter.Allrightsreserved.22•和研究者沟通讨论临床试验方案，汇报临床进展。•对伦理递交资料的跟踪•原始资料的核对：–核对试验和质控的原始打印资料，核对研究者的确认签字。–整理、核对样本信息报告表（CRF），CRF中的数据应和原始打印文件中的数据一致，核对研究者的签字和日期。–核对试剂的保存温度记录及研究者的签字。–核对试剂等试验物品的接收、使用记录表及研究者的签字。–研究者文件夹的更新。–填写访视记录表，研究者签字。–研究完成后，回收研究者签字确认后的样本信息报告表（CRF）关于体外诊断试剂临床试验的现场核查要点的思考-CRA的职责©2015BeckmanCo