药理学——1糖皮质激素

1肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormones天津医科大学基础医学院药理学教研室李欣2AdrenocorticalHormones肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。3AdrenocorticalHormones肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids,MC)，醛固酮、去氧皮质酮、皮质酮束状带：糖皮质激素（Glucocorticoids,GC)，皮质醇（氢化可的松）、少量可的松网状带：性激素(sexhormones)4AdrenocorticalHormones+––（抗炎、免疫抑制）外源性糖皮质激素长负反馈短负反馈CRH下丘脑垂体前叶ACTH+肾上腺糖皮质激素–––+肾上腺皮质激素的调节5正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL6第一节糖皮质激素（Glucocorticoids,GC）1、内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone2、外源性泼尼松Porednisone泼尼松龙Prednisonlone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone扩大糖皮质激素正常的代谢功能；抑制糖皮质激素中盐皮质激素类活性的副作用7根据作用时间长短糖皮质激素分为：短效12h：可的松、氢化可的松、氟轻松中效12～36h：曲安西龙、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙长效36h：地塞米松、倍他米松分类8生理药理作用生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。9Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代谢（carbohydratemetabolism）①促进糖原异生（gluconeogenesis），②减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，③减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖※加重、诱发糖尿病10Glucocorticoids,GC【生理作用】2、蛋白质代谢（proteinmetabolism）促进蛋白质分解；大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡。久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。11Glucocorticoids,GC【生理作用】3、脂肪代谢（fatmetabolism）加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关。12Glucocorticoids,GC【生理作用】4、水和电解质代谢（waterandsaltmetabolism）糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。13Glucocorticoids,GC【生理作用】5.核酸代谢（nucleicacidmetabolism）：诱导mRNA合成，表达抑制性蛋白或代谢酶表达。6.允许作用（permissiveaction）：糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称允许作用。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用。14Glucocorticoids,GC【生理作用】7、在应激反应中的作用：环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。increaseresistancetostress15Glucocorticoids,GC【药理作用】1、抗炎作用超生理剂量。强大。（1）抗各种原因引起的炎症（2）抗炎症各个阶段－炎症初期，抑制局部血管扩张，降低Cap通透性，减弱充血、血浆渗出、白细胞浸润和吞噬，改善红、肿、热、痛等症状。－炎症晚期，抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成，防止组织粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。但也降低了防御功能，使修复功能降低，易使病灶扩散、伤口愈合障碍。16Glucocorticoids,GC【抗炎作用机制】（1）抑制致炎物质的产生和释放：诱导脂皮素1(LC)的生成→抑制磷脂酶A2（PLA2）→细胞膜上的花生四烯酸↓→炎性介质PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；抑制iNOS和环氧合酶2（COX-2）表达，抑制PG和NO（增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等）→抗炎（2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。（3）促进炎细胞凋亡。17Glucocorticoids,GC【药理作用】2、免疫抑制及抗过敏作用抑制病理性免疫疾病①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；②抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴细胞减少；③诱导淋巴细胞凋亡；④干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。治疗量—抑制细胞免疫；大剂量—抑制体液免疫。抗过敏机制：免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。18Glucocorticoids,GC【药理作用】3、抗毒作用糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。4、抗休克作用抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果。19Glucocorticoids,GC【药理作用】5、对血液成分的影响*增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(但游走、吞噬、消化等功能低下）、PLT、纤维蛋白原*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。20Glucocorticoids,GC【药理作用】6、中枢作用糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。21Glucocorticoids,GC【药理作用】7、其他作用(1)胃肠道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化；大剂量诱发溃疡。(2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解→骨形成障碍、骨质疏松。(3)退热作用抑制体温中枢对致热原的反应；稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。22Glucocorticoids,GC【临床应用】1.替代疗法（皮质功能不全）用于原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症的替代治疗；肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救；重症亚急性甲状腺炎、Graves眼病、激素类生物制品药物过敏的治疗等。大、小剂量地塞米松抑制试验可判断肾上腺皮质分泌状况，诊断和病因鉴别诊断库欣综合征（皮质醇增多症）。《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》23Glucocorticoids,GC【临床应用】2.严重感染：中毒性菌痢，暴发性流脑，重症肺炎等；目的：缓解症状，消除有害反应；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。《指导原则》：糖皮质激素是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，但是，临床应用的随意性较大，未严格按照适应证给药的情况较为普遍，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。24在普通感染疾病时是否使用糖皮质激素？一般情况下不主张使用，因为：激素滥用会改变原有的热型和临床表现—导致误诊和疗效误判长期应用会加重原有的感染或诱发双重感染等并发症—延误必要的治疗选择常见问题：盲目追求其退热、止痛作用——滥用激素25Glucocorticoids,GC【临床应用】3.抗炎及防止炎症后遗症：早期应用减轻脑膜、胸膜、腹膜、心包以及眼部重要器官的炎症损害；后期可抑制粘连、阻塞，改善瘢痕过度形成造成的损伤。264.自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症；过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿；异体器官移植术后排斥（与免疫抑制剂合用）。Glucocorticoids,GC《指导原则》：并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）、1型糖尿病、寻常型银屑病等。27Glucocorticoids,GC【临床应用】5.血液病：多种血液系统疾病常需糖皮质激素治疗，主要为两种情况：一是治疗自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等。二是利用糖皮质激素溶解淋巴细胞的作用，将其作为联合化疗方案的组分之一，用于淋巴系统恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的治疗。28Glucocorticoids,GC【临床应用】6.休克：可用于治疗各种原因所致的休克，但须结合病因治疗和抗休克治疗。感染性(合用抗生素)；过敏性(次选)；心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量)7.局部用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等。29Glucocorticoids,GC【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。（一）长期大量用：1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）：肌肉无力与萎缩,满月脸,水牛背,向心性肥胖,皮肤变薄,痤疮,多毛,浮肿,低血钾,高血压,动脉硬化,糖尿等。停药后可自行消退。补钾,低盐,低糖,高蛋白饮食可减轻症状。30Glucocorticoids,GC【不良反应】2.诱发或加重感染或使潜在病灶扩散长期应用机体防御能力,且无抗菌作用诱发感染或使体内潜在病灶扩散。需与有效抗菌药物合用。3.诱发或加重溃疡：胃酸,胃蛋白酶分泌,阻碍组织修复等。“甾体激素溃疡”:表浅,多发,呈隐匿性,出血或穿孔率高。不宜与能引起胃出血的药物(阿司匹林,保泰松)合用，溃疡病者禁用。4.心血管系统：水钠潴留、血脂升高引起高血压和动脉粥样硬化。31【不良反应】5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟、股骨头坏死等。6.其它:精神神经症状：欣快、激动、失眠，偶致精神失常或诱发癫痫发作。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。眼部并发症：眼内压升高,白内障等;全身或局部给药均可发生应对眼内压进行监护。致畸胎。少数诱发胰腺炎或脂肪肝。Glucocorticoids,GC32满月脸水牛背皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦欣快(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡长期应用糖皮质激素后的不良反应33停药后医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制垂体前叶ACTH分泌内源性糖皮质激素分泌功能,肾上腺皮质萎缩突然停药外源性糖皮质激素,内源性皮质激素分泌不足肾上腺皮质功能不全症状：恶心,呕吐,食欲不振,乏力,低血糖,低血压等。34停药后反跳现象与停药症状反跳现象:长期用药因减量过快或突然停药使原病复发或加重。由于病人对激素产生依赖性或病情尚未完全控制所致。停药症状:长期用药因减量过快或突然停药使病人出现一些原来没有的症状,如肌痛,肌强直,关节痛,疲乏无力,情绪消沉,发热等。常需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药。35长期应用时应注意：缓慢减量,不可骤然停药停药后连续应用ACTH7天左右在停药1年内如遇应激情况（严重感染、手术等），应及时给予足量的糖皮质激素。36疗程与治疗方案小剂量替代疗法：垂体前叶功能减退，慢性肾上腺皮质功能不全。给予生理剂量。氢可10～20mg大剂量突击疗法:用于危重病人的抢救,一般不超过3-5天,可突然停药。氢可：200～300mg/人/次中程疗法:同长程疗法，疗程短，不超过2～3月，用于病程较长伴有多种多样器官的疾病。一般剂量长期疗法：用于反复发作、病变范围广泛的慢性病，如风