验证对公用工程设计的影响

1““验证验证””对制药公用工程设计的影响对制药公用工程设计的影响钱应璞[e-mail]@vip.sina.com20102010年年33月月66日日北京北京2制药工程钱应璞‰药品生产和质量控制的工程技术„„生产工艺技术生产工艺技术„工艺处方、流程、设备、参数与工艺平面；„公用工程技术(今天介绍的主要内容)„CIP/SIP技术„环境空气控制技术„洁净室技术、HVAC系统技术、环境清洁灭菌与微生物管理技术，无菌控制技术；„制药用水系统技术„工艺用水的制备、贮存与分配、微生物的控制技术。„废水、气体(压缩空气、氮气等)及其他公用工程技术。““专业专业””成就未来验证结果！成就未来验证结果！3制药工程钱应璞洗瓶工艺湿热灭菌工艺轧盖工艺贴签包装工艺灌装冻干工艺‰验证要求„无菌制剂生产工艺(Asepticprocessing)前验证的主要内容灌装工艺除菌过滤工艺配液工艺干热灭菌工艺检漏工艺器具清洗工艺培养基模拟试验4制药工程钱应璞‰验证要求(续)一次/年设备的清洗验证，高效过滤器检漏一次/年计量器具的强制检定二次/年无菌操作的培养基灌装试验药监部门或法规要求的强制性周期验证内容验证类型常规检测表明系统存在着影响质量变迁迹象生产处方的修改或批量数量级的改变设备的改变原料、包材质量标准改变或产品包装形式工艺参数的改变或工艺路线的变更发生变更时的“改变”性二次/年无菌药品生产过程中使用的灭菌设备二次/年关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统每隔一段时间进行的“定期„无菌制剂生产工艺(Asepticprocessing)再验证的内容5制药工程钱应璞‰生产关键工艺的可验证设计一、可验证设计的基本概念二、CIP/SIP系统设计三、HVAC系统设计四、工艺用水贮存与分配系统设计五、废水处理系统设计六、压缩空气、氮气和医用气体设计七、其它工艺辅助设施系统设计八、参考标准与文献6制药工程钱应璞一、可验证设计的基本概念ƒ制药工程满足任何版本GMP认证要求的正确途径？ƒ验证合格的前提？ƒ验证需要合格ƒ工艺、设备与公用工程系统具有可验证性。ƒ基本概念ƒ公用工程可验证设计的核心？ƒ公用工程系统设计应具有原理科学性、技术先进性和建造可实现性；ƒ设计主要参考文献：《ISPE制药工程基础指南》、《关键公用系统的设计、建造、试车和确认》、《ASHRAE指南－试车程序》….。ƒ可验证设计的流程满足验证的V模型。27制药工程钱应璞‰项目验证的流程(V模型)8制药工程钱应璞‰制药工程管理„设计阶段按可验证要求设计；„建设阶段实施GEP管理„GEP(GoodEngineeringPractice)定义„在整个项目建设中运用专业的工程方法和标准进行管理使工程建设满足URS和法规要求。„GEP重心在项目的建设过程的对工程的质量控制。GEP是GMP的基础和保证。„GEP的核心是工程质量管理，与成本和效益与关。项目管理的核心是创造效益；二者如GMP与药厂经营管理的关系一样；„GEP的主要控制点项目计划书验证主计划分项目计划书用户需求(URS)FDS/CDS功能设计说明编写及管理DDS详细设计说明编写及管理DQIQOQPQ技术转移包试车（COM）试机方案编写及管理FAT工厂测试编SAT现场测试建造清洗（CPP）试车前清洗方案编写及管理风险评估9制药工程钱应璞‰试运行程序流程图10制药工程钱应璞‰试运行程序流程图(续)11制药工程钱应璞二、CIP/SIP系统的可验证设计清洗研究清洗特性清洗步骤和常规操作清洗程序清洗验证清洗验证需要的清洗类型清洗有效性设备清单人力资源前期研究工作基础工作基础工作清洗和清洗验证计划清洗和清洗验证计划使用的公用系统PPQ产品验证法规要求US21CFR211:65ContactartsUS21CFR211:105PDATech4Report29(1098)合同管理U.S21CFR211:182ProceduresGMPsGMPscGMPcGMP清洗方法设计导向图清洗方法设计导向图质量手册信息质量（包括QA/QC）法规事务工程设计工业化研究和开发U.S21CFR211:67(Equipment)ICHQ2GuidancePV工艺验证制造取样生产制造生产制造批记录批记录PIC/SPI006-2预先验证--产品清单CIP/SIP控制优化分析试验及方法手工清洗分析研究目测清洗研究影响评估(风险)清洗频率研究手工清洗的有效性擦拭含量测试淋洗水样清洗频率交叉污染防止清场检查及其属性既定的清洗程序预验证清洗的IQ方案--工艺流程图--取样点图--擦拭位置--样品趋势淋洗取样试验-临床申请前中试计划(生物技术)公司商业计划FDA清洗术语和词源公司政策LFB制备及确认标准清洁程序的建立--术语概要表表面取样小样试验取样方法--自控仪表清洗的OQ方案验证工作最差情况失败界限验证测试策略测试范围设备准备记录对分析方法及对分析方法及计划缺陷评估计划缺陷评估研发研发与改进与改进验证验证确立确立培训培训项目活动擦拭回收率研究擦拭回收率试验擦拭程序-日常清洗--取样--清洗程序--清洗验证--审计--分析支持--规格书--程序及开发--特性--可清洗设计-清洗自控-清洗及清洗验证培训-日常清洗-清洗记录--保存时间试验12制药工程钱应璞‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„CIP设计„需要清洗去除的物质„活性成份和活性物质衍生物；„辅料（赋型剂）；„清洁剂（来自清洁过程）；„微生物（来自物料污染、清洁污染）；„延长设备的使用寿命消毒剂；„润滑剂；„环境污染物质；„设备运行过程中施放的异物；„冲洗水中残留的异物。„良好清洗结果的重要性„降低交叉污染的风险，使得产品受污染报废的可能性最小；„患者的负面效应可能性最小；„降低产品投诉发生率；„降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险；„延长设备的使用寿命。313制药工程钱应璞‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„CIP设计(续)„FDA清洗验证检查标准„„检查其科学数据能否证明检查其科学数据能否证明系统系统稳定一致稳定一致地达到预期地达到预期目的，系统结果稳定地符目的，系统结果稳定地符合预先制定标准。合预先制定标准。„CIP系统的组成„溶液罐和注入到溶液罐的化学物品；„再循环/CIP溶液输送泵„热交换器；„CIP溶液分散系统(单喷淋球或多喷淋球)；„CIP溶液返回泵。„纯化水或注射用水专用最终清洗罐和专用的PLC。„CIP系统设计的考虑„残留物或被清洗的污染物的性质；„使用的清洗化学物品：反应性，有效性，与设备的相容性；„清洗的机理:化学溶解或物理作用；„采用喷淋球还是喷雾器；„采用自然排水还是空气助动排水；„最后残留物和干燥状态。14制药工程钱应璞‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„在线清洗(CIP)是一个被动运行过程„使用自动清洁的原因:„CIP能够达到可重现的和一致的结果；„CIP用在一个密闭系统中的设备或打开设备产生害处情况（例如，危险化学物品或那些高温灭菌不可选用时的活性微生物）；„被清洗的设备巨大，入口较小或不容易进入（例如，狭窄的空间进入储存罐）；„清洗可以自动进行以及在间断时间或使用后立即进行清洗过程可以很容易被列入文件；15制药工程钱应璞‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„CIP系统装置示意图16制药工程钱应璞‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„SIP是一种被动消毒方法的过程，相对于干热法，湿热法使得植物性细菌细胞内源抗热性大大降低；„系统蒸汽在线灭菌（SIP）设计的基本要素：„应拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流动方向和流速，能够保持预期的灭菌温度。„能够持续排出冷凝水，让新鲜饱和蒸汽有效置换；„及时排出系统内不凝结的气体；„灭菌过程无菌界限的设计„复杂的设备，要分段灭菌，让蒸汽穿过无菌界限„同一时间内，让蒸汽向不同方向流动是不正确的，蒸汽的流向应是唯一的；„通常，可验证配制系统管道的灭菌工艺设计应采用分段灭菌的设计方式。„冷凝水的排放„要通过各自的疏水器，蒸汽灭菌结束后的冷却段，应有隔断空气的装置(漏斗)，防止虹吸造成污染。容器单元17制药工程钱应璞蒸汽灭菌蒸汽灭菌工艺流程工艺流程P3TP4P1蒸汽蒸汽Air/NAir/N22排空阀排空阀P2„凝结水排水；„压力和温度控制„灭菌时间；„冷却条件；„无菌状态的保持„蒸汽的质量；„在线灭菌考虑因素疏水阀疏水阀疏水阀疏水阀疏水阀疏水阀‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„药液过滤单元的蒸汽在线灭菌11、全部阀门处于关闭状态、全部阀门处于关闭状态V1V2V3V5V7-1V7-2V7-3V6V418制药工程钱应璞‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„CIP参考程序„CIP程序通过试验和参数调整得到典型清洗程序:„用水一次冲洗/循环冲洗；„用碱性溶液循环冲洗；„用水一次冲洗/循环冲洗；„用酸性溶液循环冲洗；„用水一次冲洗/循环冲洗；„最后PW或WFI冲洗。„在线清洗(CIP)可使用0.4％CIP100清洗液或等效洗涤液、PW、WFI。清洗程序根据清洗验证确定。清洗验证也同时验证清洗系统连接装配方式；„SIP参考程序„SIP把经过清洗的贮罐或配液罐(氮气口,呼吸器)、工艺管道和过滤器组成的系统连结纯蒸汽输送管道接口和疏水排水系统进行在线灭菌(SIP)要求Fo12；（121.1℃，30分钟）湿热灭菌状态；„向系统内通入无菌压缩空气，将管道中蒸汽冷凝水排出，并将整个系统吹干。并使系统对外界处于正压状态，避免空气污染。419制药工程钱应璞‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„CIP的问题„残留物或被清洗的污染物的性质；„使用的清洗化学物品：反应性，有效性，与设备的相容性；„清洗的机理:化学溶解或物理作用；„采用喷淋球还是喷雾器；„采用自然排水还是空气助动排水；„最后的残留物和干燥。„SIP的问题„对洁净设备的蒸汽/灭菌比对脏设备更有效；„残留物有可能形成化学消毒剂的障碍；„残留物可能阻隔热传递；„设备上的生物工艺产生的液体蛋白残留物在重使用后能在设备表面上结垢；„危险物品的CIP废液在送到污水排放前必须净化或中和。20制药工程钱应璞‰CIP/SIP系统的可验证设计(续)„无菌生产用CIP/SIP系统应设计为可验证的无菌保持系统无菌保持系统„所有与药品直接接触的工艺设备均应采用在线清洗(CIP)与在线灭菌(SIP)设计，CIP与SIP系统均能够有效验证;„经过灭菌之后，整个生产工艺中没有不可以验证的无菌连接操作，即无菌连接应具有可验证性；„所有设备在灭菌之后，都应保持正压，避免污染。如果已灭菌设备无法保持正压，则设备的所有连接口都应通过有效的容器密封性验证；„所有的过滤器在使用前和使用后均能进行有效在线完整性测试；„中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验证的无菌焊接(无菌软管焊接器)方法；„无菌灌装系统操作能够通过培养基模拟试验确认合格。21制药工程钱应璞三、HVAC系统设计„HVAC系统验证的依据„不同药品生产对空气洁净度要求(GMP规范及其附则);„药品生产工艺条件对HVAC系统的特殊要求;„待验证洁净厂房的工程设计参数;„无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符合条件:„区域内洁净度为100级；„区域内空气流动状态为单向流；„相邻环境至少为1万级，并且邻室洁净度至少为1万级，并与非洁净区空气保持正压关系。„药品的微生物检查要求;„无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，不得经常关闭，以始终维持相应的洁净度级别或无菌状态。因故关闭后再次开启空调净化系统，应重新进行洁净区的验证，验证合格后方可用于无菌药品的生产。22制药工程钱应璞‰EU洁净区技术背景及对平面布局的影响„WHO2007„A、B区的5.0μ粒子静态均为1；5.0μ粒子动态分别为1及2000.„我国修订版采用了WHO2009建议稿，此标准与欧盟-2008一致。洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3（2008版）Atrest静态Inoperation动态Grade0.5μm5.0μm0.5μm5.0μmA352020352020B35202935200029