正性肌力药物的临床应用评价

正性肌力药物的临床应用评价阜外心血管病医院心力衰竭监护病房张健韦丙奇正性肌力药物的范畴•正性肌力药物是为一类可以增加心肌收缩力，使心肌收缩的强度和频率增加的药物•按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度Ⅱ类：影响离子泵和离子通道Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加钙离子的释放；Ⅳ类：通过以上多种机制作用作用机制及对血流动力学影响•理解各类正性肌力药物的作用机制和对血流动力学的影响对于临床使用，是非常必要的。大部分正性肌力药物都有周围血管的药理效应，共同影响血流动力学•心衰患者的症状就是血流动力学变化的一种反应，血流动力学改善与症状改善与住院期间生存率提高相关•然而，急性或慢性心力衰竭患者，应用正性肌力药物以后带来的血流动力学的改善，并未转化为患病率和死亡率的降低，血流动力学并不能成为反映长期生存率的指标常用的正性肌力药物•Ⅰ类：ß-肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度cAMP蛋白激酶A调节蛋白的磷酸化钙的摄取和利用增加心肌的收缩力1.不同的ß肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、ß的选择性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应2.衰竭的心脏，对于ß肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏ß-肾上腺素能受体激动剂•代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（dobamine）•作用机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内Ca2+增加，心肌收缩力增强•药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤时的心室率；增加心肌耗氧量•副作用：室性心动过速和室性早搏增加多巴酚丁胺/多巴胺•刺激心肌细胞的α受体介导变力作用，刺激ß受体则产生变时和变力的双重作用，增加心率和心肌收缩力•在周围血管中，多巴酚丁胺刺激α1和ß2受体，两者的作用几乎相抵消，对外周血管阻力的调节作用很小•多巴胺与多巴酚丁胺区别在于多巴胺可以作用肾脏、肠系膜和冠状动脉系统的多巴胺能受体•在心肌细胞，多巴胺可以刺激ß1、ß2受体；在周围血管，多巴胺作用于α受体•多巴胺的药理学作用是高度剂量依赖性的有关多巴酚丁胺的临床研究•O’ConnorCM,GattisWA,UretskyBF,etal.Continuousintravenousdobutamineisassociatedwithanincreasedriskofdeathinpatientswithadvancedheartfailure:insightsfromtheFlolanInternationalRandomizedSurvivalTrial(FIRST).AmHeartJ1999;138:78–86.•FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应用多巴酚丁胺增加死亡危险肾上腺素/去甲肾上腺素•肾上腺素是一种非选择性的α、ß受体激动剂，在低剂量的时候肾上腺素仅激动ß受体，导致心率和心肌收缩力增加和周围血管扩张。在较大剂量的时候，激动周围血管的α1受体和心脏的ß1受体，导致血压的升高•去甲肾上腺素通过刺激心脏的ß1受体增加心率和心肌收缩力。在周围血管，去甲肾上腺素刺激α受体，升高血压•去甲肾上腺素没有明显的对周围组织的ß受体的激动作用，总体的血流动力学作用是升高血压磷酸二酯酶抑制剂•代表药物：米力农(Milrinone)•作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，细胞内cAMP浓度升高，细胞内Ca2+增加，心肌收缩力增强•药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗氧量•副作用：低血压、心律失常米力农治疗AHF的临床疗效评价——安慰剂对照研究951例（2例退出）ADHF患者，随机接受米力农（477例）或安慰剂（472例）静脉点滴48小时结果：住院病死率、60天的死亡和再住院率与安慰剂比较没有优势结论：不建议常规使用米力农JAMA.2002;287:1541-1547JAMA.2002;287:1541–1547.事件发生率(%)不良反应持续性低血压急性心梗死亡米力农组安慰剂组房颤P0.001P0.001P=0.18P=0.004P=0.1912.62.110.73.21.50.44.61.53.82.305101520OPTIME-CHF研究米力农增加患者不良反应事件和死亡率洋地黄类心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶•正性肌力•负性频率•负性传导神经内分泌作用：•抑制神经系统的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低•抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，肾素分泌下降常用的正性肌力药物•Ⅲ类正性肌力药物通过作用于细胞内的钙稳态而起到增强心肌收缩力的作用•左西孟旦通过连接和稳定钙离子导致的肌钙蛋白C的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加心肌收缩力，起到正性肌力作用•左西孟旦的快速的血流动力学效应是呈剂量依赖性的，它可以增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力左西孟旦临床研究国外研究国内研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE左西孟旦降低BNP水平TheEuropeanJournalofHeartFailure7(2005)882–8873020100-10-20-30-40-50-6048小时5天*BNP水平降低（%）左西孟旦多巴酚丁胺*P0.05治疗心源性休克ActaAnaesthesiolScand2003;47:1251–1256.081624时间（小时）123*50100150*与基线相比有显著统计学差异P=0.9P=0.0230500100015002000****P=0.001降低体循环阻力增加心指数不增加心率心率（b/min）心指数(L/min/m2)体循环阻力(dyn·sec·cm–5)治疗心源性休克CritCareMed.2008Aug;36(8):2257-66左西孟旦提高心源性休克患者生存率患者30天生存率（%）69%37%额外获益——心肌保护作用左西孟旦降低术后肌钙蛋白I浓度BrJAnaesth2009;102:198–204左西孟旦组对照组6420肌钙蛋白I浓度(ng/ml)基线062448CABP术后进入ICU时间（小时）额外获益——肾保护作用JournalofCardiacFailureVol.13No.62007基线第1月第2月第3月2.402.202.001.801.601.401.201.00***对照组左西孟旦肌酐水平（mg/dl）左西孟旦降低心衰患者肌酐水平悦文增加患者每搏输出量24.93％9.24％治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P0.05每搏输出量增加率（%）悦文治疗ADHF多中心临床试验悦文增加患者每搏输出量24.93％9.24％治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P0.05每搏输出量增加率（%）悦文治疗ADHF多中心临床试验北京海合天科技开发有限公司成都圣诺生物制药有限公司中心号入组病例脱落剔除严重不良事件导管组非导管组001中国医学科学院阜外心血管医院5438112002首都医科大学附属安贞医院248200003首都医科大学附属朝阳医院---20400005大庆油田总医院---32101006中国医科大学附属第一医院---12001007中国医科大学附属盛京医院---28202008大连医科大学附属第一医院---8120009大连医科大学附属第二医院---4100总计781501236左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验(FAS)左室射血分数(LVEF)用药前后的变化左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验NT-proBNP治疗前后的变化左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验(FAS)治疗前后呼吸困难改善程度左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验(FAS)治疗前后尿量改变情况左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验(FAS)导管组用药前后PCWP的变化左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验(FAS)导管组用药前后CI的变化左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验左西孟旦VS传统正性肌力药物不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率左西孟旦口服正性肌力药物•磷酸二酯酶抑制剂，依诺昔酮在大剂量的时候会增加死亡率。ESSENTIAL试验显示依诺昔酮没有改善也没有恶化研究人群的死亡率及住院率，对于症状学和生活质量也没有影响•地高辛是唯一一种在大规模随机对照试验中显示出中性结果的口服正性肌力药物心衰指南的推荐(1)•2009年AHA/ACC指南：1.静脉多巴胺、多巴酚丁胺或米力农可用于明确的严重收缩功能不全、低血压和有低心排证据的患者，不管有无充血的表现，以维持系统灌注，保护终末器官的功能。（Ⅱb类推荐、C级证据）2.在血压正常、没有器官低灌注证据的急性失代偿心衰患者，不推荐输注正性肌力药。（Ⅲ类推荐、B级证据）心衰指南的推荐(2)•2008ESC指南：在低心排的急性心衰患者，尽管已经应用了扩血管药和/或利尿剂，仍有低灌注或充血的表现，应考虑应用正性肌力药。（Ⅱa类推荐、B级证据）祝大家新年好