药物研发流程

药物研发流程瞿学东2015.81药物研发是医药公司运转的齿轮，推动公司发展2013年全球上市新药数量达到历史新高5636362951年201320122011201020092001-2014年全球在研药物数量接近翻倍9,7135,99511,307201310,479201210,45220112001年2014920791586931,8891,4465,1061,074951707442,0111,5415,484III期注册已上市注册前II期I期临床前2013年2014年2013年全球上市共56中新药和生物制剂，在近10年内是最高的。2013年新药和生物制剂最活跃的治疗类别是肿瘤药物、免疫药物和代谢药物。新药研发数量的增加，表明药物研发越来越受到重视，并且药物研发的流程也越来越成熟。中国医药公司更应该对药物研发进行把握，尤其是重视创新药物的研发。截止2014年1月，2013-2014年在研药物项目数量的增长率达到7.9%。且2014年处于活跃研发状态的在研药物数量较2013年更多，处于临床阶段I、II、III期的药物数量同比增幅分别为6.6%、6.5%和7.4%，处于临床前研究阶段药物数量同比增幅达到7.4%，上市药物增幅最多，达到16.7%。该组数据一方面体现了全球研发能力，另一方面客观表明药物研发从临床前到注册，经过层层筛选后能够上市的数量有限，因此，对上市后药物的后续开发，挖掘其品牌的潜在价值，亦是药物研发新思路。来源：民生证券2新药研发是一项投资高、风险高、周期长、竞争激烈、利润高的工程6,614,500,0007,000,8746,5874231美元小时工作次实验研究者新药来源：罗氏，民生证劵，新英格兰杂志新药研发从最初的实验室研究先导化合物的确定、优化、临床试验到最终摆放到药柜销售需要的时间平均15年，而成功率仅为0.01~0.02%。据统计，耗费66亿美元、工作700万小时、6585次实验和423名研究者的共同努力，才能产生1个新药。根据统计局数据，2012年我国全年研究与试验经费支出比上年增长17.9%，中国R&D经费在绝对数量上即将赶超日本和美国，位居世界第三，其中药物研发经费增长速率最快。生物制药研发投入子2008年至2012年，几乎翻了3倍。但是仍达不到美国、日本等国家，美国对生物制药的投入是中国的近100倍。公司批准新药数量平均每个新药花费（亿美元）诺华2140默克1642强生1559辉瑞1477罗氏11781997-2011年新药平均花费10,2408,6877,0635,8024,61684070040046029002,0004,0006,0008,00010,00012,00020092010201220112008整体生物制药3药物研发类型——创新药物、仿制药未在国内外上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂；新发现的药材及其制剂；新的中药材代用品；药材新的药用部位及其制剂；未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂；、改变国内已上市销售药品给药途径、剂型的制剂。未在国内外上市销售的药品；改变给药途径且未在国内上市销售的制剂；已在国内外上市销售单位在国内上市销售的药品；改变上市销售盐类药物的酸根、碱基但不改变药理作用的原料药及制剂；改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。1-5类生物药全部按照新药流程1-8类1-14类已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的中药、天然药物。6类9类化药中药、天然药物生物药化药中药、天然药物新药仿制药来源：cFDA根据cFDA发布的《药品注册管理办法》，化学药品、中药/天然药及生物制品注册分类粗略分为创新药物和仿制药物。4新药研发即发现新化合物并推进至成功上市的过程新药的研发实验室开发申报临床临床试验申报生产临床前研究候选药物的研发临床I期临床II期临床III期临床IV期15年新药研发要面临大量错综复杂，经常互相矛盾的数据，每个决定都可以使多年努力付之东流或使公司长时间陷进退两难的困境。如同带兵打仗，必须有丰富的实战经验，准确的判断和坚强的意志才能胜多负少。成功率0.05-0.1%10.68%上市5新药的实验室研发流程——候选药物的研发确定靶标建立模型先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物研发3~6亿美元目的详情确定治疗的疾病，及疾病相关的靶点，使药物研发具有针对性。600多种小分子药物靶标；1800多种蛋白质治疗的药物靶标；2100多种基因和siRNA治疗药物靶标.筛选和评价化合物的活性，制定筛选标准。根据确定的靶标进行体外、体内筛选模型及药代模型，包括化合物活性、毒性模型的建立。经各种途径得到具某种生物、药理活性的化合物（先导化合物）对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进及药物合成新中间体等投入方法基因组技术蛋白结晶技术反义寡核苷酸技术计算机药物分子设计根据靶标的特点、文献检索、实验室条件等进行摸索高通量筛选计算机模拟筛选合理设计弥补先导化合物诸多缺陷，筛选得到质优的候选药物根据生物电子等原理、前药原理等化学法组合化学法等由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段；通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行；包括基因组生物信息学、数学统计学、药物化学、有机药物化学、分子生物学、结构生物学、分子药理学、一般药理学及计算机科学计算化学；创制新药的四要素；靶标的确定；检测模型的确定；先导化合物的发现及先导化合物的优化。6动物体内、体外模型上进行候选药物的筛选、研究ADME及急性、长期、特殊毒理研究主要通过以动物、体外特定细胞作为实验对象进行临床前研究评估药物安全性和生物活性包括动物实验、药代动力学研究、毒理学研究——提供足够量的化合物作为临床前试验、临床研究、小试和中试包括药物制备工艺、理化性质、纯度、检验方法等进行药物理化性质、与有关辅料之间的相互作用等工作。确定给药途径和剂型、优化处方工艺理化性质的测定目的详情投入方法成功率新药的实验室开发流程——临床前研究临床前研究化学合成生物学特性处方前研究0.05-0.1%0.5~1亿美元为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括化学合成、生物学特性的研究及处方前研究，具体内容有药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。7新药临床试验申报流程提出申请省级药监局审查不受理通知书及理由省级药监局5日内组织并在30日内完成药物研制情况及院士资料现场核查，将审查意见、核查报告、申报资料一起送交国家药监局药品评审中心药审中心技术审评90/80日国家药监局审批20日药物临床试验批件140/130日申请人将临床研究方案及参加单位报国家药监局备案3年内实施临床研究审批意见通知件及理由生物制品还需要抽取3个生产批号的检验用样品，并向药检所发出注册检验通知通知申请人药检所对生物制品进行样品检验，标准复合60日要求申请人4个月内一次性补充资料药审中心对补充资料的审评30/20日不受理受理符合规定不符合规定8新药临床实验流程临床I期临床II期临床III期临床IV期4.5~10亿美元提交新药申请审批通过35万美元新药上市后由申请人自主进行的应用阶段。考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良发应等2.5年动物实验只能发现1/3-2/3的人体不良反应。临床实验是佐证新药有效性及安全性的唯一有效途径。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险的关系，为药物注册申请获得批准提供充分依据。1年2年3年300例病患志愿者病患志愿者健康志愿者65%33%60%83%目的对象观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，确定药物安全性和剂量，为制定给药方案提供依据20-100例初步评价药物对目标适应症患者的之劳作用和安全性，为III期临床实验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据100例投入平均耗时成功率9中国新药注册申报流程省药监管理部门初审、原始资料审核及现场考察升级药品检验所复合检验40天药品注册司20天发给新药临床研究批件药品审评中心技术审评药品注册司形式审查药品审评委员会技术审评药品注册司审核20天申请人提出申请40天12天会后60天发给试生产转正式生产批件发给新药补充申请批件局领导批准发给新药证书和生产批件20天60天10仿制药研发流程产品信息调研前期准备处方工艺研究质量研究稳定性研究药理毒理研究申报资料撰写、整理申报现场核查进行质量标准、工艺处方等方面的研究具体事项耗时7天参比制剂、原料、色谱柱及对照品、辅料、包材的采购30天原辅料及参比制剂的检验处方工艺摸索：辅料相容性试验、处方筛选初步验证工艺：三批小试、样品检验、确定处方工艺中试生产及工艺验证：中试批量、中试生产、工艺验证7天60天15天15天质量研究项目的选择及方法初步确定质量标准的方法学验证质量对比研究7天中试后60天30天影响因素试验包材相容性试验加速试验长期试验稳定性研究结果评价15天与加速剂长期同步180天180天7天药理毒理资料进行整理归纳总结药理毒理试验——药学研究资料药理毒理研究资料临床试验资料稳定性试验完成后30天内资料和电子申报表报省局、准备现场核查动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检30天临床研究固体口服制剂做生物等效性；液体制剂免临床；局部用制剂一般需要做临床试验11-7天1天8天研究日-1天A组服用试验药物B组服对照药物20天-7天1天3天研究日-1天14天15天17天A组服试验药物B组服对照药物A组服对照药物B组服试验药物清洗期仿制药生物等效性研发流程适用范围：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂；已有国家药品标准的制剂；改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请。受试者例数：18-24例筛查入院入院给药出院给药出院随访试验方法1：单剂量给药交叉试验设计试验方法2：单剂量给药平行试验设计筛查入院给药出院随访12中国仿制药申报生产流程申请人向省局提出申请报送资料和生产现场检查申请省局形式审查不予受理通知书受理通知书省局审查内容：研制情况、原始资料现场核查根据工艺、标准进行生产现场检查抽验连续生产的3批样品通知药检所进行样品检验申报资料初审，提出审查意见(30日)审查结果通知药检所样品检验国家药审中心审评申请人补充资料国家局审评申请人临床试验批准文号13